導讀

近年來國家推出系列醫(yī)療改革，尤其是仿制藥一致性評價、“4+7” 帶量采購政策等對整個醫(yī)藥產業(yè)的競爭格局和產業(yè)生態(tài)產生了深遠的影響。藥企競爭也將由原來的銷售為王，變成以創(chuàng)新、質量和成本為核心競爭力。一方面，中國巨大的市場潛力，國際重磅生物藥專利到期，大量的海歸人才回流以及中國日益強大的資本助力都為中國生物制藥發(fā)展提供了前所未有的歷史機遇；另一方面國內生物類似藥企業(yè)不僅要面臨國外原研藥斷崖式降價帶來的壓力，而且還要面對越來越多的制藥企業(yè)進入生物類似藥的競爭。當前中國生物藥企業(yè)無論在技術、規(guī)模、經驗，人才還是資金跟國際生物制藥巨頭相比都有較大差距的情況下如何立足，并能實現后發(fā)優(yōu)勢，是所有中國生物制藥企必須面對的問題。
 

中國生物制藥發(fā)展機遇：   

1.市場巨大： 全球生物制藥產業(yè)發(fā)展迅猛，根據Frost&Sullivan市場調研，2018年，全球生物制藥市場規(guī)模約為2642億美元。單抗類藥物由于特異性好，靶向性高，副作用少，療效顯著成為發(fā)展最快的一類生物藥。單抗藥物在全球生物藥中所占市場份額超過50%, 而且在全球十大暢銷藥品排行榜上占據 7 個席位。很多重磅單抗生物藥的專利將于2020年之前到期，給生物類似藥帶來了巨大的機遇。2020年全球生物類似藥市場空間預計可達350億美元。中國有龐大的未被滿足的醫(yī)療需求，近年來政府強有力的醫(yī)療改革，VC/PE加大對生物制藥投資力度，以及資本市場對未盈利利生物制藥企業(yè)開放等因素，使中國生物醫(yī)藥行業(yè)得到前所未有的發(fā)展機遇。

2. 人才基礎：中國培養(yǎng)了大量生命科學領域的人才，而且有相當一部分人才有著在國外長期從事生物醫(yī)藥研發(fā)和生產的經歷。隨著國內經濟實力的提升，越來越多的海歸人才紛紛回流，縮短了國內外生物制藥技術的差距。 大量人才的回流帶來技術的進步為中國生物制藥快速崛起提供了保障。

3. 資本助力：生物制藥是高投入，高風險，長周期的行業(yè)。以往中國風險投資基金偏好于短平快的產業(yè)，這種狀況隨著中國經濟轉向高質量發(fā)展得到改變，近年來生物制藥成為中國風險資金投資熱點。資本市場也為生物醫(yī)藥企業(yè)敞開大門：首先，香港聯交所于2018年初出臺新規(guī)，允許尚未盈利或未有收入的生物藥公司赴港上市；隨后，國內科創(chuàng)板在上海證券交易所設立并試點注冊制，重點鼓勵生物醫(yī)藥等領域企業(yè)上申報科創(chuàng)板，為未盈利或未有收入的生物科技企業(yè)提供了一個更為多元化的融資渠道，將極大促進中國生物制藥的發(fā)展。
 

中國生物制藥的挑戰(zhàn)：

中國巨大的市場潛力，國際重磅生物藥專利到期，大量的海歸人才回流及中國日益強大的資本助力，都為中國生物制藥發(fā)展提供了前所未有的歷史機遇。但在目前中國生物制藥企業(yè)無論是技術、規(guī)模、經驗，人才還是資金，跟國際生物制藥巨頭相比，都有著較大的差距的情況下，如何立足是中國生物制藥面臨的挑戰(zhàn)。另外中國正式加入ICH和國際藥監(jiān)管體系接軌，降低藥品進口關稅，對抗癌藥物實施零關稅等系列政策，降低了國外原研藥進入中國市場的門檻，這一政策有利于中國患者更早獲得國外新藥，但同時也給中國生物藥企業(yè)帶來了壓力和挑戰(zhàn)。首先，由于市場的獨占性，原研藥在專利期內會很快收回投資成本并獲得豐厚的回報，因此一旦專利過期，原研藥的價格可以斷崖式下降以阻礙仿制藥的市場競爭，中國仿制藥面臨成本壓力不可避免。另外，越來越多的制藥企業(yè)進入生物類似藥的開發(fā)領域，每個重大抗體藥物基本上都有幾十家企業(yè)在研發(fā)申報，進一步加劇了生物類似藥的競爭。
 

“4+7”帶量采購對制藥產業(yè)競爭格局的改變：

在過去，藥企以銷售為王，最早進入市場的仿制藥可以搶占市場渠道，阻礙后來者進入，因此大多數中國生物制藥企業(yè)為了產品能提早獲得審批，往往不惜成本以最快的速度推進產品進入市場，忽略了生產工藝創(chuàng)新性及生產成本的重要性。藥企也往往優(yōu)先采用昂貴的進口設備和耗材，導致國產生物類似藥很難有成本優(yōu)勢，甚至遠高于國外原研藥的生產成本。由于過去藥品市場終端價格高，利潤空間大，因此這種模式在過去容易獲得成功。 但“4+7”帶量采購新政下允許通過一致性評價的仿制藥與原研藥一起同臺競標，低價中標，藥企能否在競標中取得優(yōu)勢完全取決于其產品定價。藥品生產的成本主要取決于生產工藝的效率及關鍵耗材和設備的采購成本，因此中國生物藥企能否在市場競爭中取得優(yōu)勢，一方面取決于中國藥企能否采用創(chuàng)新性生產工藝如連續(xù)生產工藝，使得生產成本可以比原研藥更低；另一方面中國生物制藥產業(yè)鏈是否完善也會影響中國仿制藥的生產成本及其競爭力，如果國內藥企還是像以往一樣完全依賴國外進口的昂貴設備和耗材，那中國仿制藥就很難有成本優(yōu)勢，因為大多數國外壟斷耗材在中國賣的價格遠高于國際市場上的價格。因此關系到生物制藥主要生產成本的上游的培養(yǎng)基、生物反應器，下游的層析介質、層析設備，膜材料及過濾系統等的國產化對中國生物制藥產業(yè)發(fā)展極其關鍵。關鍵耗材國產化替代，采用創(chuàng)新工藝，提高生產效率，降低生產成本是國內生物仿制藥在激烈的競爭中立足的根本。
 

生物制藥工藝

生物制藥關系百姓身體健康和生命安全，因此制藥行業(yè)有著非常嚴謹和苛刻的管制。生物制藥工藝也是個非常復雜的過程，而且要滿足GMP的操作規(guī)范。生物制藥可以分為上游細胞培養(yǎng)和下游分離純化。制藥工藝效率決定了生物藥的成本，而在帶量采購新形勢下生物仿制藥的市場競爭力又取決于生產成本。中國生物仿制藥能否占有市場份額關鍵在于藥企是否有創(chuàng)新性生產工藝技術，并能實現關鍵耗材和設備國產化替代。
   
（1）生物制藥工藝技術發(fā)展狀況：

生物制藥行業(yè)一直致力于改進生物工藝（Bioprocessing）技術，以提高生產效率和降低成本。過去十多年來，基因工程獲得突飛猛進的進步，細胞培養(yǎng)的表達量從原來的不到0.5 g/L 到現在普遍達到5g/L，有的甚至超過10g/L。這些進步是由細胞系表達載體的開發(fā)，克隆篩選以及細胞培養(yǎng)基的變化所獲得的。由于發(fā)酵產率的大幅度提升，使得上游細胞培養(yǎng)成本大幅度降低。浙江大學林東強教授課題組采用生物過程模擬軟件分析單抗生產的經濟熱點^[1]。結果表明當表達量從0.5g/L 上升到5g/L時，單抗生產成本下降顯著，隨后變化趨于平穩(wěn)，主要生產成本轉移到下游分離純化。

與上游十多倍生產效率提升相比，下游分離純化技術進步明顯滯后，導致下游工序成為生產瓶頸，據調查研究，74.3% 的受訪者認為下游技術問題是產能瓶頸的主要原因（來源：前瞻經濟學人）。下游工藝在整個生物制藥生產中占據主要生產成本，也被認為是最需要改進的技術領域。下游工藝的優(yōu)越性和創(chuàng)新性決定了藥企生產效率和主要成本的關鍵所在，也成為生物仿制藥企業(yè)的核心競爭力。

 
 
下游純化工藝的主要目的是通過分離純化提高產品的純度和收率，保障產品質量和穩(wěn)定性。色譜和層析技術是下游分離純化的最主要方式（注：色譜和層析都從Chromatography翻譯過來，小分子分離領域習慣叫色譜，大分子分離領域叫層析），而影響層析效率最重要的是層析介質及其工藝。因此下游技術進步關鍵在于發(fā)展創(chuàng)新性高效色譜填料和層析介質，及開發(fā)先進的色譜層析生產工藝技術，如連續(xù)層析生產工藝技術。

（2）連續(xù)生產工藝成為生物制藥降低成本的突破口

制藥行業(yè)是監(jiān)管和法規(guī)要求極高的行業(yè)，制藥行業(yè)歷來也是非常保守的行業(yè)，對新的技術和工藝接受比較慢，而且生產工藝一旦申報定型，即使后來開發(fā)的新工藝有明顯的優(yōu)勢，廠家也不愿采用新工藝替代老工藝，一方面因為新工藝的驗證成本高，風險大，另一方面新工藝往往需要重新投入新的設備�；瘜W仿制藥或生物類似藥都是等原研藥專利過期后才能做，因此原研藥工藝比仿制藥工藝要提早十多年完成，這十多年間技術和工藝的進步讓仿制藥企業(yè)有機會選擇更好的工藝技術，性價比更高的設備和耗材，以更低的成本和更高的效率生產仿制藥。比如說傳統的生物藥生產模式都是采用批次工藝，而新發(fā)展的連續(xù)生產工藝可以顯著提高生產效率和降低生產成本。用于抗體分離純化的傳統層析介質都是多分散軟膠層析介質，由于多分散軟膠粒徑分布寬，機械強度差，因此柱效差，流速慢，柱床高度受限制（一般只能裝到20 cm高度）�，F在可以選擇新一代單分散聚合物材質的層析介質，這種新的層析介質具有粒徑均一性好、機械強度高、耐壓性強，因此可以顯著提高柱效，提高層析流動相流速及裝柱高度，分離純化效率也得到大幅度提高。上游技術進步更加顯著，發(fā)酵產率提高十幾倍。 這些技術的進步讓生物類似藥有機會實現后發(fā)優(yōu)勢，生產出更便宜的藥品。
 
中國生物制藥剛剛起步，主要產品是生物仿制藥，中國藥企無論在技術水平還是生產規(guī)模及效率上都與美國生物藥巨頭有較大差距，如果中國生物仿制藥的生產工藝還是按美國原研藥的批次生產模式，而且使用的關鍵耗材如培養(yǎng)基和層析介質都依賴進口，中國生物仿制藥的生產成本就沒有優(yōu)勢，在帶量采購的競標中就會處于不利地位。因此中國生物仿制藥企業(yè)要在激烈競爭中獲勝，就必須比原研藥廠擁有更好的生產工藝、更高的生產效率及更低的生產成本。

連續(xù)生產技術剛剛起步，國內外基本處于同一起跑線上，如果中國仿制藥企業(yè)可以抓住機遇優(yōu)先發(fā)展和使用連續(xù)生產工藝，將可以發(fā)揮后發(fā)優(yōu)勢，提高中國生物類似藥的生產效率，降低生產成本。連續(xù)生產工藝技術的使用是中國生物藥獲得競爭優(yōu)勢的一個突破口。

（3）連續(xù)生產的優(yōu)越性

傳統生物藥生產采用的是批次生產流程，需要經歷一系列間隔的生產步驟。整個流程中的每個間隔環(huán)節(jié)都會帶來生產效率的降低和延遲，并增加產品缺陷和操作失誤的概率。連續(xù)生產制藥技術是一種新興技術，雖然還面臨著許多監(jiān)管的問題和技術的挑戰(zhàn)，但連續(xù)生產的優(yōu)越性卻顯而易見，也是生物制藥工藝發(fā)展的必然趨勢。首先，連續(xù)生產能夠通過不間斷的流程以更快、更穩(wěn)定、更經濟、更安全地生產。 由于連續(xù)生產工藝集成度高、自動化程度高，因此可減少人工成本。第二，連續(xù)生產還可以做到實時質量監(jiān)控，隨時撇下不達標的中間產品，從而讓產品更可靠并減少浪費。第三，連續(xù)生產可以實現設備小型化，高效利用廠房空間，大幅度縮小廠房的使用面積，減少固定資產的投資。第四, 連續(xù)生產還可以提高介質利用度，降低流動相及介質的使用量從而降低生產成本；第五, 連續(xù)生產規(guī)模易于調節(jié)，可大可小，方便適應不斷變化的市場需求，這種操作靈活性同時減輕一些審批后的監(jiān)管任務，也使得工藝更容易放大，減少傳統工藝放大所面臨的諸多驗證和重復的問題。

連續(xù)灌流培養(yǎng)技術是實現上游連續(xù)細胞培養(yǎng)發(fā)展起來的新技術，這種方法是通過接種后新鮮培養(yǎng)基的持續(xù)加入，含有產品的培養(yǎng)基持續(xù)收獲，細胞截留裝置將細胞保留在反應器中。相對于批次培養(yǎng)，連續(xù)灌流培養(yǎng)從根本上解決營養(yǎng)物耗竭和代謝副產物積累之間的矛盾，極大地提高培養(yǎng)過程中的細胞密度、延長培養(yǎng)周期，提高目的產品產量。凝血因子VIII是第一個獲得批準的采用灌注流工藝生產的生物藥物， 細胞密度和凝血因子VIII產能與批次培養(yǎng)相比可提高30倍，大大降低了對工廠規(guī)模的要求。連續(xù)生產在生物制藥領域的應用將有望使抗體生產成本從現在的120-200美元/g, 降低到15美元/g以下。這也是為什么一向保守的美國FDA這幾年卻極力倡導和鼓勵生物制藥行業(yè)使用創(chuàng)新的連續(xù)生產工藝技術。 FDA甚至在2018年向三個連續(xù)制造項目提供近六百萬美元資金支持，旨在幫助實施連續(xù)生產的創(chuàng)新技術在生物制藥的應用，以提高產品質量并降低成本；FDA于2019年2月26日頒布了涉及連續(xù)生產的關鍵指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，積極推動連續(xù)生產新技術的應用。FDA還首次批準了連續(xù)生產工藝用于抗艾滋病的藥物Prezista的生產。

連續(xù)生產要在生物制藥上使用，需要解決上游連續(xù)細胞培養(yǎng)技術和下游分離純化技術，其中最具挑戰(zhàn)的是下游分離純化。

（4）連續(xù)生產的挑戰(zhàn)

連續(xù)生產這一技術早就成功用于食品和化藥生產上，如葡萄糖和果糖的分離及手性藥物的分離就是用SMB連續(xù)生產技術。由于生物制藥行業(yè)的特殊性和復雜性，增加了生物藥連續(xù)生產工藝的挑戰(zhàn)和困難。
生物藥的生產流程長，步驟多，工藝復雜，實現連續(xù)生產的難度大，尤其是下游分離純化。以典型的單抗生物藥生產為例，其下游的分離純化就至少需要三個獨立的完全不同的層析過程：包括第一步用Protein A 親和介質捕獲抗體; 第二步用陽離子層析作為中間純化去除抗體多聚體、HCP、DNA等，第三步用陰離子層析介質精細分離殘留的DNA,、HCP、Protein A、內毒素等雜質以達到精純目的。中間還有膜過濾濃縮，pH調節(jié)，病毒滅活和去除，緩沖液置換, 溶液配方等系列步驟。而且每一步都有嚴格的質量管控要求，即便是批次生產也可能出現各種問題。連續(xù)生產需要把所有步驟有機連接起來，使得生產工藝可以高度集成，高度自動化，而且要確保產品的穩(wěn)定性和一致性等，其難度可想而知。
 
首先，對于批次生產工藝，中間質量檢測可以通過取樣檢測，傳統的檢測方法如HPLC、MS等都可以滿足要求，而連續(xù)生產需要在線檢測，傳統的檢測方法很難滿足要求。第二，在生產過程中由于層析介質如Protein A 介質會受殘留雜蛋白的污染，配基還可能受到酶或化學試劑影響而脫落使得介質性能逐漸下降，因此如何保證連續(xù)生產過程中產品質量穩(wěn)定性和一致性也是挑戰(zhàn)。第三，由于連續(xù)生產是長期不間斷生產過程，因此對設備質量和穩(wěn)定性要求也更高。第四，連續(xù)生產對層析介質機械強度，粒徑均勻性，載量等性能的要求也更高。

（5）創(chuàng)新單分散層析介質有助于連續(xù)層析的實施

連續(xù)層析系統不僅對設備、軟件有更高的要求，而且對介質的要求跟傳統批處理模式也不一樣。首先，連續(xù)層析由多根串聯的層析柱組成。為了保障產品連續(xù)生產的質量，對每根柱子的一致性要求高。因此介質填料均勻性就顯得更為重要，因為介質越均勻，越容易裝柱子，柱效也越高，柱與柱之間的一致性也越好。傳統多分散介質由于顆粒有大有小，在裝柱過程中大小顆粒的沉降速度不同，使得柱與柱之間差異較大；而且小顆粒容易堵塞篩板，影響流速，大顆粒又會降低柱效，也容易使樣品流穿，從而影響分離效率。因此高度粒徑均一的單分散層析介質可以克服傳統多分散介質在連續(xù)生產中存在的問題，單分散介質由于粒徑分布均勻可以確保柱與柱的一致性和穩(wěn)定性。第二，在連續(xù)層析過程中，使用的是串聯的小柱子，為了提高生產效率，線性流速要快，這就對層析介質機械強度要求要高，以滿足高流速下產生的高壓力。目前市場上主流的介質是軟膠，耐壓性差，只能低流速操作。聚合物層析介質由于是高度交聯的介質，因此機械強度高，可滿足高流速的需求。第三，層析介質的載量與純化效率也有直接的關系，載量越高，樣品上樣量可以越大。但層析介質的載量與樣品柱的留時間有關系，線性流速越快，柱保留時間越短，則載量越低。軟膠雖然在低流速下有較高載量，但在高流速下，載量迅速下降。單分散聚合物層析介質是大孔結構的微球，通透性好，蛋白在微球內的傳遞速度快，因此在高流速下能保持較高的載量。因此粒徑均一（單分散），高機械強度，高流速下保持高載量的介質是連續(xù)層析生產的理想的介質。                                              MabSelect SuRe                                                    UniMab

生物制藥是投資大、技術門檻高的行業(yè)，中國生物制藥起步晚，技術落后，很多核心技術受制于國外發(fā)達國家。比如說關系到生物制藥主要成本的上游細胞培養(yǎng)基、生物反應器、下游層析介質、層析設備、膜材料和膜過濾系統等基本依賴進口。近年來，隨著越來越多海外人才回國創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)，這一局面得到極大改善。在上游細胞培養(yǎng)領域，由海歸人才創(chuàng)辦的奧浦邁和健順生物公司都成功地開發(fā)出國產培養(yǎng)基，為中國培養(yǎng)基技術進步和國產替代做出重要貢獻。在下游領域，同樣海歸團隊創(chuàng)辦的納微科技股份有限公司在高效層析介質領域實現了彎道超車，從空白走向引領，成為世界上第一家可以大規(guī)模生產用于抗體分離純化的單分散聚合物層析介質包括Protein A親和、離子交換、疏水等層析介質，且擁有自主知識產權。納微世界領先的單分散層析介質精準制造技術不僅填補國內下游層析介質的空白，而且推動了世界層析介質技術的進步，將為整個世界生物制藥提高生產效率，降低成本做出貢獻，并且有助于連續(xù)層析技術工藝的應用。在設備方面，利穗、賽譜、榮捷、漢邦等公司也都不同程度地實現了下游層析設備國產化。當然中國生物制藥產業(yè)鏈還有待進一步完善，還有很多關鍵材料, 如說膜過濾材料還處于空白。中國生物制藥發(fā)展需要更多像納微這種可以突破“卡脖子”技術的公司。
 

中國生物制藥后發(fā)優(yōu)勢依賴連續(xù)生產工藝

21世紀被稱為生命科學和生物技術的時代，生物制藥行業(yè)在過去的20年間有了長足的發(fā)展，特別是抗體類藥物的銷售額逐年攀升。目前，大部分抗體類產品是以批次的模式進行細胞培養(yǎng)和分離純化。隨著多個重磅原研生物藥的專利到期，為了滿足臨床市場的需求和降低原研生物藥的昂貴醫(yī)療費用，越來越多的制藥企業(yè)進入生物類似藥的開發(fā)領域，這進一步加劇了生物類似藥的競爭，企業(yè)成本壓力日益凸顯，因此，中國生物制藥企業(yè)要在激烈的競爭中立足就必須開發(fā)和采用創(chuàng)新的生產工藝并使用國產耗材。隨著連續(xù)生產技術進一步成熟及國產培養(yǎng)基，層析介質等關鍵技術獲得突破，生物制藥批次生產向連續(xù)生產轉移，關鍵耗材和設備進口替代，必將是中國生物制藥發(fā)展的趨勢。連續(xù)生產技術的成功使用還需要中國從事生物制藥上下游耗材、設備生產廠家及制藥公司的共同努力，協同發(fā)展，突破連續(xù)生產的一些瓶頸技術。連續(xù)化生產和關鍵耗材和設備國產化替代可以大幅度降低生物制藥成本，必將惠及廣大患者，也是中國生物制藥發(fā)展實現后發(fā)優(yōu)勢的機遇。
 
致謝：
感謝北大同班同學江慶紅在信息收集，調研及文章的整理，修改和編輯中做了大量的工作。
 
參考文獻：
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