各位看官晚上好，歡迎來到百奧賽圖知識擴展學院，今天小編帶來一種因吹斯汀分子——B-hCD137(4-1BB)，相信各位都不會陌生呢。在目前嵌合抗原工程化T細胞（CAR-T）的開發(fā)過程中，4-1BB作為胞內信號共刺激分子具有重要作用，此外其抗腫瘤效用也被應用于不同靶點癌癥免疫治療研究以及臨床。那么接下來，咱們就一起瞧瞧這個有趣的靶點分子吧~

 

B-h4-1BB基因功能簡介

功能簡介

    4-1BB 即CD137，TNFRSF9（TNF receptor superfamily member 9）為TNF受體超家族成員，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、單核細胞表面。通過連接其配體CD137L或利用激活型CD137單克隆抗體激活CD137，既能提供共刺激信號激活T細胞，使T細胞活化增殖并分泌細胞因子，同時它介導的共刺激信號能夠誘導抗原提呈細胞增殖并分泌細胞因子。

許多實驗表明干預CD137共刺激途經(jīng)可以調節(jié)T細胞和抗原提呈細胞的功能產(chǎn)生抗腫瘤免疫作用，為腫瘤免疫治療提供了新的靶點。

 

Figure 1. Multimerization of CD137 by natural ligand (CD137L) and agonist mAbs. 

 

基本信息

 

 

打靶策略

 

B-h4-1BB蛋白表達分析

圖2. B-h4-1BB人源化小鼠脾細胞活化及流式檢測

 

結果顯示：在C57BL/6小鼠中可檢測到m4-1BB⁺細胞。在B-h4-1BB純合鼠中，可檢測到h4-1BB⁺細胞。

 

B-h4-1BB抗體藥效驗證

圖3 利用B-h4-1BB小鼠進行抗人4-1BB 抗體（Urelumab Analog）藥效驗證實驗

 

將小鼠結腸癌細胞MC38移植到B-h4-1BB純合小鼠皮下，待腫瘤體積約150±50mm³時將動物入組至對照組和治療組(n=6) 。

結果顯示：抗人4-1BB抗體（Urelumab Analog）對腫瘤生長有非常明顯的抑制作用。A. 腫瘤平均體積±SEM，B. 小鼠平均體重±SEM。結果證明：B-h4-1BB小鼠是評估人4-1BB抗體體內藥效的有力工具。

 

B-h4-1BB抗體毒性評估
 

藥物有效性和安全性是臨床前評價的關鍵指標，現(xiàn)有實驗數(shù)據(jù)表明靶向4-1BB mAb 在癌癥免疫療法的治療潛力，并且在T細胞活化，持久性和記憶中起重要作用；但是在臨床推進中4-1BB mAB受到嚴重肝毒性的阻礙，將其抗腫瘤效果與引起的肝毒性分離也依然作為研究重點。百奧賽圖B-h4-1BB 小鼠不僅可以評價藥物有效性，也可以檢測4-1BB 抗體藥物的肝毒性指標，為臨床前評價挑選出雙重保險的藥物，提高臨床試驗成功率。

 

將抗h4-1BB抗體注射到純合的h4-1BB小鼠中。在第14和21天收集血液，并通過血液生化測試進行分析。

在第14天，兩組之間的ALT和AST濃度無顯著差異。

在第21天，與對照組（G2）相比，大劑量Urelumab（G3）治療后ALT濃度顯著增加，但各組之間AST濃度沒有顯著差異。

H＆E染色
 

 

在Urelumab治療組20mg/kg的B-h4-1BB小鼠的肝臟中觀察到慢性炎癥的微觀變化，而在Urelumab 1mg/kg和同型IgG4 20mg/kg組小鼠中未觀察到微觀變化。

 

基于以上所介紹的4-1BB相關研究背景，為進一步推進4-1BB藥物發(fā)展，可利用其作用機制，以人源化小鼠為基礎，為腫瘤免疫藥物作藥效評價。百奧賽圖利用自主研發(fā)的4-1BB人源化小鼠，為研究該靶點抗體藥物的體內藥效驗證提供了有效的模型和有力的工具！

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參考文獻
 

[1] Jung, H.W. et al. (2004) Serum concentrations of soluble 4-1BB and 4-1BB ligand correlated with the disease severity in rheumatoidarthritis. Exp. Mol. Med. 36, 13–22

[2] Drenkard, D. et al. (2007) CD137 is expressed on blood vessel walls atsites of inflammation and enhances monocyte migratory activity.FASEB J. 21, 456–463

[3] Kang, Y.J. et al. (2007) Cell surface 4-1BBL mediates sequentialsignaling pathways ‘downstream’ of TLR and is required forsustained TNF production in macrophages. Nat. Immunol. 8, 601–609

[4] Melero I1, Murillo O, Dubrot J. et al. Multi-layered action mechanisms of CD137 (4-1BB)-targeted immunotherapies.Trends Pharmacol Sci. 2008 Aug;29(8):383-90.

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