凍干機(jī)分類   ：按使用目的不同，我們把生物技術(shù)、制藥、IVD行業(yè)的凍干機(jī)做了簡單分類，以便老師們根據(jù)自己不同階段選擇合適的凍干機(jī)；如果買錯(cuò)了，再去埋怨采購部只認(rèn)價(jià)格就已經(jīng)沒有意義，后面使用上難受的還是老師自己。 ① 實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī)：只為獲得凍干樣品而設(shè)計(jì)，無法對(duì)凍干后產(chǎn)品的最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（水分、活性、穩(wěn)定性等）提出具體要求（特點(diǎn)：便宜小）。② 生產(chǎn)型凍干機(jī)：按中試工藝凍干機(jī)摸索出的程序與條件把產(chǎn)品按質(zhì)按量生產(chǎn)出來，這里的質(zhì)量當(dāng)然也包括產(chǎn)品的外觀（特點(diǎn)：貴而大）。③ 中試工藝凍干機(jī)：為生產(chǎn)凍干機(jī)摸索工藝程序而生，必須能夠模擬出生產(chǎn)凍型干機(jī)要用的各種工藝參數(shù)以及可能遇到的問題，因此必須配備更多過程開發(fā)配件（PAT工具），必須是雙腔（特點(diǎn)：貴而�。�。  凍干工藝包括設(shè)備與服務(wù)：一個(gè)好凍干工藝，可做到節(jié)能30%以上，生產(chǎn)效率提高30%，甚至更多。產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到理論設(shè)計(jì)水平，產(chǎn)品外觀做到完美。要達(dá)到這個(gè)水準(zhǔn)，除了有一臺(tái)多功能的雙腔中試工藝凍干機(jī)以外，還需有一個(gè)凍干理論與實(shí)踐能力都很強(qiáng)的服務(wù)老師；她能幫助您把理論知識(shí)與實(shí)際使用貫通起來。（廣告：東銳科技代理的Telstar凍干機(jī)是您最好選擇，Telstar有國內(nèi)非常好的凍干技術(shù)老師與設(shè)備。）

凍干產(chǎn)品的外觀：產(chǎn)品外觀是顯性的，是凍干技術(shù)線下課程中被問得最多的，綜合用戶的問題以及TELSTAR凍干實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)驗(yàn)，整理出此篇凍干產(chǎn)品外觀問題匯總。(文章所有圖片來源于 “TELSTAR凍干工藝實(shí)驗(yàn)室”。)

 ★摘要：

• 外觀美感
• 關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)
• 產(chǎn)品外觀美感的不一致性 

 ★常見外觀缺陷:

• 塌陷
• 回融 
• 萎縮 
• 開裂 
• 結(jié)殼 
• 小瓶頸部和膠塞處有液滴 
• 產(chǎn)品逃逸
• 爬壁 
• 產(chǎn)品成環(huán)
• 蛋糕升高
• 蛋糕沸騰——膨化 
• 傾斜的液面
• 西林瓶破裂 
• 非一致化的自由分散
      

摘要

 01 外觀美學(xué) 

是什么意思？西林瓶中蛋糕的物理外觀是什么樣的呢？

凍干產(chǎn)品的外觀是凍干產(chǎn)品的一種屬性、特性，在凍干產(chǎn)品的分析中具有重要意義

結(jié)論：產(chǎn)品外觀有很多類型，但是一個(gè)“均一和優(yōu)雅”的蛋糕狀是最理想的。然而，也有一些其他類型的外觀，被認(rèn)為是缺陷。

規(guī)范：沒有規(guī)定哪種外觀是絕對(duì)正確和可被接受，哪種是應(yīng)該被認(rèn)為是缺陷、不符合要求以及應(yīng)該被拒絕。凍干后的產(chǎn)品滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），外觀不影響客戶的安全性或者產(chǎn)品的功效。

 

 02 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs） 

質(zhì)量的關(guān)鍵屬性是性能或物理、化學(xué)、生物或微生物特性，這些特性或物理、化學(xué)、生物或微生物特性應(yīng)該在確保產(chǎn)品的期望質(zhì)量的范圍、邊際或分布范圍內(nèi)(ICH Q8(R2)醫(yī)藥開發(fā)) 。

 
 03 產(chǎn)品外觀美感的不一致性 

沒有通用規(guī)則，美國國家標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（ANSI/ASQ Z1.4-2008標(biāo)準(zhǔn)）根據(jù)包裝缺陷對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵影響，提出了包裝缺陷的檢驗(yàn)分類。根據(jù)下圖標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)鍵和主要缺陷應(yīng)該是不合格和拒收，而次要缺陷是符合和可以接受的。

 

 常見外觀缺陷  
  
01 塌陷
  ★什么是塌陷？固體結(jié)構(gòu)松散。 

 
★何時(shí)發(fā)生？在一次干燥或者二次干燥階段，產(chǎn)品溫度超過玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度或者塌陷溫度。當(dāng)儲(chǔ)存溫度接近產(chǎn)品玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度的時(shí)候，也可能在產(chǎn)品的存儲(chǔ)階段發(fā)生。而玻璃化轉(zhuǎn)變與膠塞的高殘余水分共同促進(jìn)了產(chǎn)品的坍塌。

★后果：失去了蛋糕良好的外觀；由于塌陷導(dǎo)致冷凍過程中形成的內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)表面積減少；殘余水分含量高；產(chǎn)品重建時(shí)間變長； ★是否可以接受？塌陷對(duì)于產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響取決于產(chǎn)品和他的配方；對(duì)CQAs的影響必須深入研究；塌陷通常意味著對(duì)凍干過程失去控制；這種情況下如果沒有研究證明塌陷并未對(duì)產(chǎn)品屬性造成影響，以及對(duì)客戶產(chǎn)生負(fù)面影響，則產(chǎn)品通常被拒絕。

 

02 回融
  ★回融是什么？ 在升華或者塌陷的時(shí)候蛋糕融化。  
★何時(shí)發(fā)生？升華還沒有結(jié)束，一次干燥的結(jié)束階段或者在二次干燥的開始階段，產(chǎn)品里仍然還有殘留的冰；一次干燥時(shí)設(shè)置安全溫度太有限；結(jié)晶產(chǎn)物的熔化能產(chǎn)生與坍塌相似的結(jié)構(gòu)。
 

 ★后果:失去產(chǎn)品良好的外觀；由于內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)的塌陷導(dǎo)致冷凍過程中形成的產(chǎn)品的表面積減少；殘余水分含量高；增加產(chǎn)品的重建時(shí)間或者不能重建；影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性和活性，關(guān)鍵質(zhì)量屬性損失（CQAs）。
 

 ★是否可以接受？產(chǎn)品回融通常是凍干過程或者產(chǎn)品配方不受控的指示；發(fā)生回融的西林瓶需要被拒絕，不能接受。

 

03 萎縮
  ★萎縮是什么？萎縮是蛋糕體積縮小導(dǎo)致產(chǎn)品脫壁。
 

 ★何時(shí)發(fā)生？由于產(chǎn)品的配方和瓶子的特性而累積的內(nèi)應(yīng)力的結(jié)果，當(dāng)釋放時(shí)引起蛋糕的收縮。
 

 ★備注：萎縮也有可能是塌陷的一個(gè)信號(hào)。 ★后果:如果萎縮是蛋糕塌陷的一個(gè)信號(hào)，一旦塌陷形成就會(huì)產(chǎn)生后果。會(huì)有可以看見的蛋糕縮小。 ★是否可以接受？如果萎縮是塌陷的一個(gè)征兆則一旦塌陷形成，就會(huì)產(chǎn)生后果。視覺上：體積收縮。通常不影響CQAs只是發(fā)生萎縮的產(chǎn)品通�？梢员唤邮�。

 04 開裂
 ★開裂是什么？蛋糕是裂開的，而不是緊湊光滑的。蛋糕會(huì)隨著運(yùn)動(dòng)而破裂。
 

 ★何時(shí)發(fā)生？這是由于產(chǎn)品的配方和瓶子的特性造成的累積內(nèi)應(yīng)力的結(jié)果，當(dāng)釋放時(shí)引起開裂。
 

 ★后果:視覺上破裂的蛋糕，在某些情況下，破碎的蛋糕在容器內(nèi)自由移動(dòng)。 ★是否可以接受？裂紋通常不被認(rèn)為是缺陷，因?yàn)樗�是由于產(chǎn)品本身和/或容器的機(jī)械性能造成的。它通常不會(huì)對(duì)CQAs產(chǎn)生影響。 05結(jié)殼
  ★結(jié)殼是什么？蛋糕表面一層薄薄的濃縮物。
 

 ★何時(shí)發(fā)生？在預(yù)凍過程中（從瓶底到頂部）溶質(zhì)不斷濃縮被擠壓到頂部。
 

 ★后果：會(huì)影響產(chǎn)品重建時(shí)間；如果比較厚，會(huì)在基體中引起相分離（研究對(duì)CQAs的影響）。 ★是否可接受？通常對(duì)CQAs沒有影響。有結(jié)殼現(xiàn)象的西林瓶通常不認(rèn)為是缺陷，通常是可以接受的。

 

06 小瓶頸部和膠塞處有液滴
  ★小瓶頸部與瓶塞之間的產(chǎn)品液滴是什么？一滴或者凍干產(chǎn)品顆粒位于西林瓶的壁和膠塞之間。
 

 

★何時(shí)發(fā)生？灌裝的時(shí)候可能有液滴在西林瓶，或者是升華的時(shí)候帶到這個(gè)位置。 ★后 果：影響西林瓶密封的完整性（關(guān)鍵指標(biāo)），因此無法保證產(chǎn)品的無菌性；產(chǎn)品的損失使得重建后產(chǎn)品的實(shí)際濃度以及給患者的劑量減少。  ★是否接受？所述在瓶頸和塞子之間具有凍干產(chǎn)品的后果會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生負(fù)面影響，因此所述瓶子應(yīng)當(dāng)被拒絕，不被接受。

 

07 產(chǎn)品逃逸
  ★產(chǎn)品逃逸是什么？干燥的或者快要干燥的樣品從凍干容器中逃逸出。
  

 ★何時(shí)發(fā)生？一次干燥階段水蒸氣升華的速度將產(chǎn)品帶出容器或者到膠塞里。通常發(fā)生在蛋糕比較松散的情況下（樣品濃度低）或者配方中含有有機(jī)溶劑。 ★后 果：損失了產(chǎn)品，所以重建后產(chǎn)品的濃度、給一個(gè)病人的給藥量減少了；可能會(huì)影響凍干產(chǎn)品的性能；產(chǎn)品位于膠塞和西林瓶之間，可能會(huì)影響西林瓶容器的完整性。因此無法保證產(chǎn)品的無菌性。 ★是否接受？因?yàn)橐陨咸岬降暮蠊�，通常產(chǎn)品發(fā)生逃逸，被認(rèn)為是不可以接受的缺陷，需要被拒絕。 08 爬壁
  

★什么是“爬壁”？

一層產(chǎn)品通過小瓶內(nèi)壁爬升，形成不同圖案：霧、樹枝、面紗狀…… 
 ★何時(shí)發(fā)生？當(dāng)存在高表面張力差時(shí)，存在一個(gè)“驅(qū)動(dòng)力”，趨向于將表面活性劑分子從低表面張力區(qū)域轉(zhuǎn)移到具有較高表面張力的區(qū)域(Marangoni流)。 ★后果：他會(huì)影響爬上瓶壁的產(chǎn)品的性能；如果產(chǎn)品爬壁到膠塞附近，則可能影響西林瓶密封的完整性。 ★是否接受？

由于可能影響瓶蓋的完整性，它們通常被拒絕，不被接受。

另一方面，如果過程是已知并且受控的，可以確保瓶子不受影響，或者CQAs，則這些可以被接受。

 

09 產(chǎn)品成環(huán)
  ★什么是“產(chǎn)品成環(huán)”？凍干后的產(chǎn)品上方在容器內(nèi)形成環(huán)狀。
 

 ★何時(shí)發(fā)生？由于凍干前不受控制的劑量，或由于在霧中發(fā)生的Marangoni流動(dòng)效應(yīng)。 ★后果： 可能影響爬到墻壁上的產(chǎn)品的性能（重建）；當(dāng)產(chǎn)品上升到膠塞附近時(shí)會(huì)影響容器的完整性。 ★是否接受？在瓶頸處成環(huán)可能因?yàn)楣嘌b過程不受控或者產(chǎn)品的表面張力的原因形成；如果可能會(huì)影響西林瓶容器的完整性則產(chǎn)品需要被拒絕，不能接受；另一方面，如果過程是已知并且受控的，可以確保瓶子不受影響，或者CQAs，則這些可以被接受。

 

10 蛋糕升高
  ★什么是“蛋糕升高”？蛋糕由底部提升到上部。
 

 ★何時(shí)發(fā)生？在初次干燥期間，其中升華期間的水或溶劑蒸氣不能通過干燥相并將片劑提升到小瓶的頂部。片劑從小瓶壁上分離。固體濃度低的會(huì)促成這種現(xiàn)象的出現(xiàn)。 ★后果:它可能會(huì)影響提高片劑凍干的性能。能量傳遞較低，使得產(chǎn)品的殘余濕度更高；如果蛋糕位于膠塞附近，則會(huì)影響瓶蓋的完整性，從而不能確保產(chǎn)品的無菌性；它可以影響產(chǎn)品的重建，如果它靠近膠塞。 ★是否可以接受？凍干過程中蛋糕升高通常意味著對(duì)凍干過程沒有一個(gè)很好的控制；需要深入研究對(duì)產(chǎn)品CQAs的影響；如果上述影響片劑封口完整性和重建存在一些困難，通常予以拒絕，不予接受。 

 

11 蛋糕沸騰——膨化
 ★什么是“蛋糕沸騰-膨化”？產(chǎn)品沸騰并在固體表面形成泡沫。
 

 ★何時(shí)發(fā)生？初級(jí)干燥過程中產(chǎn)品的溫度超過共晶點(diǎn)溫度（請(qǐng)思考無定型產(chǎn)品共晶點(diǎn)溫度和塌陷溫度的關(guān)系），通過熔化形成了液體部分引起氣泡膨脹。 ★后果:由于高溫降解，會(huì)影響產(chǎn)品的性能；會(huì)影響產(chǎn)品的殘余水分和重建；如果非常明顯可能會(huì)有產(chǎn)品的損失。 ★是否能接受？如果它隨機(jī)地出現(xiàn)在一些小瓶中，則可能表明沒有很好的控制凍干過程，并且小瓶應(yīng)該被拒絕，不接受；另一方面，如果一個(gè)批次里所有的西林瓶都出現(xiàn)這個(gè)問題并且不影響產(chǎn)品的CQAs，則認(rèn)為它是產(chǎn)品和/或工藝的制劑的特征，并且可以被接受。

 

12 傾斜的液面
  ★什么是“傾斜的液面”？凍干后的樣品表面傾斜。
 

 ★何時(shí)發(fā)生？西林瓶放置位置不正確引發(fā)，通常是在西林瓶上料的時(shí)候發(fā)生。 ★后果:可能會(huì)影響產(chǎn)品凍干的性能；傳遞到產(chǎn)品的能量不同，因?yàn)樗�不與其他小瓶與平板有相同的接觸，因此它可以影響產(chǎn)品的殘余濕度，從而影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性和活性。 ★是否可以接受?由于所提到的后果，帶有傾斜藥片的小瓶通常被拒絕，不被接受。

 

13 西林瓶破裂
  ★“西林瓶破裂”是什么？西林瓶作為主要容器發(fā)生裂縫或者完全破裂。
 ★何時(shí)發(fā)生？預(yù)凍或者一次干燥的升溫階段，由于再結(jié)晶和結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致蛋糕體積的膨脹和增大。  ★后果:  如果西林瓶完全破裂，產(chǎn)品不能夠留存同時(shí)污染了整個(gè)腔體；如果玻璃出現(xiàn)裂紋，它可能不是防水的，會(huì)影響產(chǎn)品的剩余濕度，從而影響產(chǎn)品的活性。 ★是否可以接受？破裂西林瓶的樣品通常是被拒絕的，不能接受。

 

14 非一致化的自由分散
  ★什么是“非一致化的自由分散”？凍干后的蛋糕狀沒有形成一個(gè)堅(jiān)實(shí)的固體結(jié)構(gòu)。

 

 ★何時(shí)發(fā)生？由于溶質(zhì)或產(chǎn)物的濃度很低而具有非常弱的固體結(jié)構(gòu)。 ★后果視覺上形成的是粉末而非蛋糕狀。 ★是否接受？如果商業(yè)上不要求產(chǎn)品必須是蛋糕狀的，則這種外觀是可以接受的。