慢性腎衰竭折磨著全球200多萬患者。目前的治療選擇是透析和器官移植。雖然腎移植提供了最佳的臨床結(jié)果，但供體器官的嚴重短缺往往迫使腎臟患者長時間接受透析，導致生活質(zhì)量差和死亡率增加。因此，擁有一個小巧、便攜式的，可批量生產(chǎn)并最終可植入的“生物人工腎”將是非常有益的，它可以執(zhí)行最關鍵的腎臟功能。
 

目前開發(fā)的方法包括基于細胞的策略，其目的是創(chuàng)建一個功能齊全的替代器官；以及基于透析技術的可穿戴式人工腎臟裝置，允許患者在臨床環(huán)境之外接受長期和頻繁的治療；和試圖模仿天然腎單位的關鍵功能的生物混合設備。
 

美國加州大學舊金山分校生物工程與治療科學系的研究團隊在利用生物混合方法開發(fā)一種可植入的生物人工腎臟，可以執(zhí)行最關鍵的腎臟功能并減輕患者透析的負擔，相關研究成果發(fā)表在 Journal of Microelectromechanical Systems  題為《A Scalable, Hierarchical Rib Design for Larger-Area, Higher-Porosity Nanoporous Membranes for the Implantable Bio-Artificial Kidney》。該項目研發(fā)的生物裝置利用納米多孔硅膜作為構(gòu)建生物兼容性血液過濾器和腎小管細胞生物反應器的基本基礎技術，它們將協(xié)同工作以選擇性地分離血液廢物并重新吸收鹽和水（圖1）。這項重大進展可以說是臨床前研究的一個重要里程碑。

 

圖1   植入式生物人工腎概念。一部分是血液過濾器，可以通過使血液透過精確形狀的納米級孔的硅膜來去除血液中的毒素，另一個部分是包含人工培養(yǎng)的人腎小管細胞的生物反應器，旨在實現(xiàn)除血液濾過以外的其他腎功能，比如，維持體液水和電解質(zhì)平衡，維持血壓，以及代謝功能，并產(chǎn)生必需的激素。其中，納米多孔硅膜為血液過濾器和生物反應器提供了基本的賦能技術。

 

在膜的設計層面，直接影響傳質(zhì)效率的一個明顯因素是活性膜面積與整體芯片面積的比值。在當前的“Gen 1”（第一代）器件中，大約40% 的芯片面積是深反應離子刻蝕（DRIE）bulk-Si “框架”（圖2 左）所占用的死區(qū)，其中框架是起始基板的全部厚度。因此，該團隊提出了一種“Gen 2” （第二代）設計，其腳手架更薄，更輕（圖2 右），為有源濾波器留出更多空間。

 

圖2   第1代和第2代肋狀膜的比較。在第2代中，許多全晶圓厚度的支撐物（橙色）被多晶硅膜下更細長的“巨型肋骨”所取代，從而釋放了更多的過濾面積。

 

在這項工作中，研究人員專注于用多晶硅“mega-ribs”取代大多數(shù)40 μm-寬，40 μm-高的DRIE定義的高“walls”，相比之下，多晶硅窄4倍，淺10倍（圖2 右），旨在將多孔區(qū)域填充因子從 63% 提高到 88%（即增益40%）。

 

此外，在實驗過程中，研究人員還注意到以下兩種因素的影響。

 

A. 流體考慮因素

 

這些較淺的“mega-ribs” 的采用也部分受到流體動力學的驅(qū)動。在目前的生物人工腎臟設計中，血液平行于頂部膜表面流動，濾液沿底部膜表面逆平行流動。然而，由于晶圓框架的厚度，大多數(shù)活性濾液流動實際上發(fā)生在距離膜平面相當遠的距離（數(shù)百個μm），減慢了毒素的去除速度，從而阻礙跨膜擴散。因此，進行了計算流體動力學（CFD）建模，以研究是否值得使背面支撐結(jié)構(gòu)縮短或簡化。

 

出于仿真的目的，使用ANSYS Fluent 19.2軟件（圖3）。分析表明，大幅降低濾液側(cè)400 μm高的“障礙物”的高度將使分子通過膜的質(zhì)量運輸提高近4倍。換句話說，將“mega-ribs” 整合到支撐結(jié)構(gòu)中肯定有助于提高過濾效率。

 

圖3   計算流體動力學（CFD）模擬流體流動（從左到右）經(jīng)過（i）緊密間隔的數(shù)組400 μm-高晶圓厚支架 （Gen 1 左）和（ii）較短（h=40μm）的mega-ribs（第2代 右）。在Gen 2中，流體流浸入蝕刻腔，從而促進毒素的去除。仿真結(jié)果表明，其質(zhì)量傳輸系數(shù)可提高近4倍。

 

B. 機械考慮因素

 

除了微流體性能外，還關注mega-rib 膜設計的機械力學特性。在之前的工作中，標準的膜“窗口”是100×400μm，但現(xiàn)在正試圖使用 mega-ribs  將其擴展到 1000×4000μm （即面積大100倍）使用巨型肋骨。這樣做，必須確保如此大的獨立式跨度在機械上仍然是合理的，即膜剛度不會因收縮支撐而過度受損。

 

因此，轉(zhuǎn)向有限元分析（FEA）來比較舊設計與新設計。該研究的所有機械建模均使用了ANSYS機械19.2軟件，并對膜的血液接觸表面施加300 mmHg的壓力。圖4 顯示了簡單的 FEA 結(jié)果，100×400μm （non-ribbed）膜與1000×4000μm （mega-ribbed）膜在恒定的分布式載荷下，結(jié)果表明 mega-rib  膜剛度雖然高出5倍，但仍然可以接受。

 

圖4   有限元分析（FEA）結(jié)果顯示，各種尺寸（0.6×4 mm、0.8×4 mm、1.0×4 mm）的 Gen 2 mega-rib 膜的最大撓度（“m.d.”）。為了加快模擬速度，使用了四分之一膜模型來利用設計的對稱性。右下角的小單元代表舊的Gen 1（non-ribbed）設計。

 

為了擴展經(jīng)過驗證的基于肋的設計，研究開發(fā)了一種可擴展的、分層的基于肋的MEMS制造方法，可實現(xiàn)具有明顯更高孔隙率和質(zhì)量傳遞系數(shù)的大跨度、高填充系數(shù)的納米多孔膜。從制造的角度來看，這種方法有望降低制造成本，同時保持制造產(chǎn)量。從設計的角度來看，它通過提供多個可以獨立調(diào)整的設計參數(shù)來優(yōu)化孔隙率和魯棒性之間的平衡，從而增加了靈活性。總之，隨著mega-rib 設計的引入以及其他工藝改進（例如更高分辨率的步進光刻術以增加孔密度），生物人工腎臟的芯片吞吐量和整體性能的提高是指日可待的。

 

參考文獻：Chui B W ,  Wright N J ,  Ly J , et al. A Scalable, Hierarchical Rib Design for Larger-Area, Higher-Porosity Nanoporous Membranes for the Implantable Bio-Artificial Kidney[J]. Journal of Microelectromechanical Systems, 2020, PP(99):1-7.

DOI：10.1109/JMEMS.2020.3013606

 

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