1983 年，Senger等發(fā)現(xiàn)豚鼠肝癌細(xì)胞分泌了促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的肽類物質(zhì)，遂根據(jù)其生物學(xué)效應(yīng)將其命名為血管通透因子(Vascular permeability factor, VPF)；1989 年，F(xiàn)arrara等從垂體中分離和克隆了該類物質(zhì)，并將其統(tǒng)一命名為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)。VEGF最開(kāi)始的功能主要是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管形成以及血管通透性增加等作用，隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)VEGF還具有免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、組織修復(fù)等多種功能。

VEGF家族成員
VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PGF

在人體組織中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF超家族由5個(gè)成員組成：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PGF（planta growth factor，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子）。人們通常說(shuō)的VEGF主要指VEGF-A。VEGF-A可促進(jìn)新生血管形成和使血管通透性增加；VEGF-B在非新生血管形成的腫瘤中起作用；VEGF-C和VEGF-D在癌組織的新生血管和新生淋巴管的形成過(guò)程中起作用；PGF也是一種潛在的新生血管形成因子，PGF能促進(jìn)新生血管形成，使血管通透性增加，在實(shí)驗(yàn)性脈絡(luò)膜新生血管中PGF的表達(dá)明顯增高[1]。
 

VEGF家族及受體成員
 

VEGF家族成員由多個(gè)外顯子編碼，在經(jīng)溶解和與受體結(jié)合以后，經(jīng)過(guò)剪切生成不同的亞型（比如：VEGF-A有七個(gè)亞型，VEGF-A基因轉(zhuǎn)錄形成的前體mRNA 通過(guò)可變剪接，可形成不同片段的VEGF-A 蛋白，分別為VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF209等；而 VEGFB有VEGFB_(167)和VEGFB_(186)兩個(gè)亞型），從而導(dǎo)致溶解度與受體結(jié)合位置出現(xiàn)一定的變化。 
 

不同亞型VEGF-A與受體的結(jié)合

VEGF家族成員通過(guò)與膜結(jié)合的酪氨酸激酶受體來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：VEGF-A 和 VEGF-B有時(shí)候會(huì)更加傾向于和VEGFR-1受體結(jié)合；VEGF-A，VEGF-C, VEGF-D 與PGF有時(shí)候會(huì)傾向于和VEGFR-2受體結(jié)合；VEGF-C和VEGF-D有時(shí)候更加傾向于和VEGFR-3受體（僅僅是在造血細(xì)胞中表達(dá)）結(jié)合。

VEGF在新血管的形成中扮演著及其重要的角色。VEGF可以誘導(dǎo)已經(jīng)存在的血管或者新生血管的發(fā)育，因此是胚胎發(fā)育和血管修復(fù)的關(guān)鍵。它會(huì)增加血管通透性，促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。

胚胎發(fā)育過(guò)程中，可觀察到 VEGF 高表達(dá)。在此過(guò)程中，VEGF 與多種胚胎發(fā)育因子協(xié)同控制新血管的形成[2]。因此，如果生物體內(nèi)的 VEGF 通路中斷，由于循環(huán)問(wèn)題導(dǎo)致的致死率將增加[3]。出生后，VEGF 的表達(dá)顯著減少。但是，在進(jìn)行傷口愈合或骨折修復(fù)的組織中，VEGF 的局部表達(dá)水平會(huì)上調(diào)[4]。

一旦血管生成開(kāi)關(guān)經(jīng)誘導(dǎo)后開(kāi)啟，將促進(jìn)新血管形成，后續(xù)還會(huì)發(fā)生一系列復(fù)雜并且受到嚴(yán)密調(diào)控的反應(yīng)。這種通路通過(guò)激活多種蛋白酶來(lái)促進(jìn)已有血管周?chē)�的基底膜降解。隨后，內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用加強(qiáng)，管腔和新的基底膜形成，新生成的血管相融合[4]。

VEGF應(yīng)用研究
氣道損傷修復(fù)、iPSC分化

2021年5月18日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院蔣明研究員與哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院闕建文教授在知名學(xué)術(shù)期刊《Developmental Cell》在線發(fā)表了論文“VEGF receptor 2 (KDR) protects airways from mucus metaplasia through a Sox9 dependent pathway ”[5]，首次發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路（VEGF signaling pathway）在肺氣道上皮損傷后再生和氣道疾病病理過(guò)程中起重要的調(diào)控作用，為此類疾病的治療提供了新的思路和方向。

這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了VEGF信號(hào)通路在內(nèi)胚層起源器官中的功能。不同于當(dāng)前主流的炎癥及免疫反應(yīng)的作用，研究人員創(chuàng)新性地將VEGF信號(hào)通路引入了肺粘液化生發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域。他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)抑制呼吸道疾病的粘液化生提供了新的理論基礎(chǔ)和治療策略。
 

2019年6月18日，德國(guó)柏林夏里特大學(xué)Andreas Kurtz教授團(tuán)隊(duì)在《Biomaterials》期刊上發(fā)表了論文“VEGF-Supplemented extracellular matrix is sufficient to induce endothelial differentiation of human iPSC”[6]。Andreas Kurtz教授團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了dECM及其相關(guān)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF對(duì)人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）向內(nèi)皮細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用。研究結(jié)果表明，清除HBGFs或ECM中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）會(huì)削弱dECM對(duì)hiPSC分化的誘導(dǎo)作用；相反，補(bǔ)充VEGF會(huì)增強(qiáng)dECM上hiPSC向成內(nèi)皮細(xì)胞的分化。
 

為了證實(shí)去除HSPG和HBGF以及補(bǔ)充血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)對(duì)dECM的影響，研究者考察了HUVEC的生存能力和代謝活性。結(jié)果表明，HUVECs大部分位于腎小管和血管層粘連蛋白豐富的基質(zhì)結(jié)構(gòu)上，或毛細(xì)血管豐富的腎小球內(nèi)，而在無(wú)基質(zhì)成分的腔內(nèi)區(qū)很少發(fā)現(xiàn)細(xì)胞。這種特異性在dECM + VEGF中最為明顯，而在dECM- HSPG中，細(xì)胞呈現(xiàn)隨機(jī)附著狀態(tài) 。
 

VEGF關(guān)于腫瘤研究
腫瘤篩查、靶向藥物

VEGF同樣對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)具有促進(jìn)作用，是腫瘤新血管生成中最重要的生長(zhǎng)因子之一。1971年哈佛大學(xué)兒童醫(yī)院J.FolKman教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)大量研究發(fā)現(xiàn)：在沒(méi)有血管生成的情況下，實(shí)體腫瘤單純依靠彌散獲取氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，生長(zhǎng)范圍只能維持在1-2mm²；腫瘤組織生長(zhǎng)范圍超過(guò)2-3mm²時(shí)，必須依靠血管生成來(lái)提供足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)維持腫瘤組織的快速生長(zhǎng)，血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，這就是著名的FolKman學(xué)說(shuō)，1990年，這一假說(shuō)也在業(yè)內(nèi)得到證實(shí)。

VEGF表達(dá)量的監(jiān)測(cè)可作為健康人群常規(guī)體檢方式實(shí)現(xiàn)早癌篩查，早診早治。VEGF也可作為臨床科室的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以評(píng)估患癌的風(fēng)險(xiǎn)，提高癌癥治愈率，降低醫(yī)療成本。針對(duì)有特異性腫瘤標(biāo)志物的腫瘤類型（如AFP、PSA），聯(lián)合VEGF檢測(cè)能夠明顯提高臨床診斷的靈敏度。

VEGF具備廣譜性，能覆蓋160余種組織類型癌種。它可以篩查幾乎所有實(shí)體瘤和部分非實(shí)體瘤，聯(lián)合其他腫瘤檢測(cè)技術(shù)，能夠顯著提高腫瘤篩查的靈敏度。在影像學(xué)檢測(cè)中，當(dāng)腫瘤大小至少到1cm以上時(shí)才容易被發(fā)現(xiàn)，此時(shí)腫瘤細(xì)胞已達(dá)10億級(jí)以上；免疫學(xué)檢測(cè)在腫瘤細(xì)胞達(dá)到百萬(wàn)個(gè)以上數(shù)量時(shí)才可能被檢出。VEGF在腫瘤形成初期就異常升高，檢測(cè)VEGF對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警更早、更及時(shí)。
 

目前，由于多種癌癥中VEGF信號(hào)通路的激活，已經(jīng)有100多種抗體藥處于各種研發(fā)階段，而其中的多款單抗藥物已經(jīng)上市，針對(duì)這一靶點(diǎn)的雙抗藥物也在積極的開(kāi)發(fā)中。覆蓋的疾病包含了腫瘤特別是實(shí)體瘤、視覺(jué)性疾病以及心血管疾病等多種類型，具有很大的應(yīng)用潛力。
 

隨著科研人員對(duì)VEGF在腫瘤治療領(lǐng)域研究工作的深入，靶向調(diào)控VEGF通路已經(jīng)在癌癥治療中顯示出其臨床應(yīng)用的重要性。然而，需要注意的是，這些靶向藥物也存在著一定的局限性。但VEGF信號(hào)傳導(dǎo)途徑仍然是癌癥治療的重要靶標(biāo)，進(jìn)一步了解這些藥物的機(jī)制對(duì)于改善癌癥患者的治療至關(guān)重要。

綜上所述，VEGF作為特異性最強(qiáng)的促血管生成因子，對(duì)促進(jìn)受損器官及細(xì)胞修復(fù)具有重要意義。鑒于其在腫瘤血管及淋巴管生成和生長(zhǎng)中的作用，以VEGF及其受體為靶向的抗腫瘤療法有望成為抗腫瘤的重要手段。尤其值得一提的是，血管生成過(guò)程極其復(fù)雜，VEGF并不是唯一能夠促進(jìn)血管生成的因子，它與其他促血管生成因子的關(guān)系仍需持續(xù)關(guān)注和進(jìn)一步研究。

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參考資料：
[1]Samson M, et al. (2004) Human endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor: expression early in development and in Leydig cell tumors suggests roles innormal and pathological testis angiogenesis. J Clin Endocrinol Metab, 89(8):4078–4088.

[2]Gilbert, SF (2000) Developmental biology (6th Edition). Sunderland (MA): Sinauer Associates.

[3]Ji Y, Lu X, Zhong Q, Liu P, An Y, Zhang Y, Zhang S, Jia R, Tesfamariam IG, Kahsay AG, Zhang L, Zhu W, Zheng Y (2013). Transcriptional profiling of mouse uterus at pre-implantation stage under VEGF repression. PLoS One. 8(2):e57287.

[4]Adair, TH and Montani JP (2010) Angiogenesis. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010.

[5]Ming Jiang,Yinshan Fang,Yu Li,Jianwen Que,et al. VEGF receptor 2 (KDR) protects airways from mucus metaplasia through a Sox9 dependent pathway.Developmental Cell.VOLUME 56, ISSUE 11, P1646-1660.E5,2021.

[6]Imran Ullah, Raed Abu-Dawud, Jonas Felix Busch, Anja Rabien, Bettina Erguen, Iris Fischer, Petra Reinke, Andreas Kurtz*. VEGF-Supplemented extracellular matrix is sufficient to induce endothelial differentiation of human iPSC. Biomaterials 2019, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.119283.