創(chuàng)新是醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的引擎，在為人類創(chuàng)造更好的生活水平的同時(shí)也成為新的經(jīng)濟(jì)發(fā)展增長(zhǎng)點(diǎn)。在2010年至2020年的十年間，我國(guó)有101種創(chuàng)新藥遞交了申請(qǐng)，其中58種成功獲得批準(zhǔn)，整體呈現(xiàn)快速發(fā)展的勢(shì)頭。2015年8月，中國(guó)國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批程序的意見》，吹響了我國(guó)醫(yī)藥監(jiān)管改革的號(hào)角，努力為創(chuàng)新藥的發(fā)展創(chuàng)造一個(gè)良好的監(jiān)管環(huán)境。但是放眼國(guó)際我們?nèi)匀慌c美國(guó)、歐盟等地區(qū)存在一定差距，師夷長(zhǎng)技以制夷，現(xiàn)階段我們依然可以從先進(jìn)地區(qū)尋求改善的途徑。美國(guó)長(zhǎng)居創(chuàng)新藥研發(fā)和上市的龍頭地位，因此對(duì)比美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA與我國(guó)藥品審評(píng)中心CDE審評(píng)流程的差別，一定會(huì)對(duì)我們有所啟示。

01 FDA新藥申報(bào)
 

圖1：FDA新藥審評(píng)流程

從這個(gè)審核流程我們不難看出FDA為了確保藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果具有科學(xué)價(jià)值和可靠性，對(duì)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)質(zhì)量有嚴(yán)格要求。FDA對(duì)于生物新藥的審評(píng)有幾個(gè)特點(diǎn)，首先，F(xiàn)DA提供了加速審評(píng)通道，如優(yōu)先審評(píng)、快速跟蹤、加速批準(zhǔn)等，以加速審評(píng)和上市進(jìn)程，滿足患者需求。其次，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)科學(xué)原則和創(chuàng)新，鼓勵(lì)采用新的科技、方法和策略進(jìn)行藥物研發(fā)，并支持藥物研發(fā)的多樣性和靈活性。第三，F(xiàn)DA注重患者安全和效益，要求藥企提供充分的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持藥物的安全性和有效性。此外，F(xiàn)DA鼓勵(lì)藥物個(gè)性化研發(fā)，支持藥物在特定亞群體中的療效評(píng)估，并為藥物在特定人群中的應(yīng)用提供指導(dǎo)和批準(zhǔn)。

02 CDE新藥評(píng)審流程

圖2：CDE新藥審評(píng)流程

CDE對(duì)于生物新藥的審評(píng)則更強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效性和科學(xué)性、注重藥物在中國(guó)人群中的研究、對(duì)藥物的質(zhì)量、效能、安全性進(jìn)行全面評(píng)估，以及審查藥物的臨床應(yīng)用和推廣。我們可以看出CDE的審核過(guò)程需要耗費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間，藥企在申報(bào)時(shí)需要提交大量的數(shù)據(jù)和文檔，這需要耗費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間和精力來(lái)滿足CDE的要求。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，目前CDE在提高審評(píng)效率、保障藥物質(zhì)量和安全等方面持續(xù)改進(jìn)和提升，以促進(jìn)生物新藥的審評(píng)和上市。藥企在申報(bào)生物新藥時(shí)需積極配合CDE的審評(píng)要求，充分了解中國(guó)藥物審評(píng)的特點(diǎn)，以確保符合國(guó)內(nèi)要求，推動(dòng)藥物的審評(píng)和上市進(jìn)程。

03 中美雙報(bào)法規(guī)差異及策略

目前不少大型跨國(guó)藥企為了加快藥品上市速度及保證中美上市產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，實(shí)行同時(shí)或分階段進(jìn)行中美兩國(guó)申報(bào)。中美雙報(bào)就法律法規(guī)還是會(huì)有一些差別，主要體現(xiàn)在以下六個(gè)方面。

1、原材料的控制
采用適用的原材料是cGMP／GMP的重要控制要素之一，也是生產(chǎn)生物制品產(chǎn)品及IND申報(bào)的主要挑戰(zhàn)之一。比如IND申報(bào)中常出現(xiàn)使用研究級(jí)別的原材料，如細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等，以及人和動(dòng)物源性材料（如胎牛血清）的使用。對(duì)于動(dòng)物源原材料的控制，需進(jìn)行外源因子檢測(cè)。另外，對(duì)于生物來(lái)源的試劑，包括人、牛和豬源，可參考FDA的指南：“Characterization and Qualification of Cell Substrates and Other Biological Materials Used in the Production of Viral Vaccines for Infectious Diseasel ndications”。若生產(chǎn)試劑用到了牛源物料，應(yīng)加以鑒別并記錄牛源物料的來(lái)源和合格性，并提供用于生產(chǎn)和建立符合9CFR113.53的COA和COO。

生物制品IND申報(bào)主要包括原料、輔料、藥包材。CDE要求滿足Ch.P要求，如輔料若藥典無(wú)收錄，可以選用符合USP、EP標(biāo)準(zhǔn)的輔料。FDA對(duì)主要原料、輔料、藥包材的檢測(cè)不一定都參照USP標(biāo)準(zhǔn)，但無(wú)菌、內(nèi)毒素等安全性指標(biāo)需參照USP，另外DP所用輔料推薦參照USP標(biāo)準(zhǔn)。中美雙報(bào)用的輔料應(yīng)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，滿足中美要求。其它原料無(wú)差異，要求有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)（如培養(yǎng)基需出具無(wú)動(dòng)物源聲明）。
 

圖3：中美雙報(bào)原材料法規(guī)要求及IND策略

2、細(xì)胞庫(kù)
就生物制品IND要求需提供對(duì)細(xì)胞庫(kù)的歷史及源材料的詳細(xì)描述，應(yīng)包括細(xì)胞來(lái)源的信息（包括來(lái)源物種）；細(xì)胞庫(kù)是如何建立的（如從單菌落分離物或通過(guò)限度稀釋產(chǎn)生的）；當(dāng)細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造（如提供病毒蛋白以刺激病毒復(fù)制或包裝）時(shí)，應(yīng)提供用于基因改造的描述，包括材料（如質(zhì)粒、病毒，基因編輯元件）的質(zhì)量信息。用于生產(chǎn)病毒載體的細(xì)胞基質(zhì)的材料應(yīng)充分表征，以確保最終基因治療產(chǎn)品的純度及安全性。

生物制品IND申報(bào)中CDE要求建立GMP兩級(jí)庫(kù)，且檢測(cè)符合Ch.P.的要求，需檢測(cè)MCB、WCB及EOPC，常規(guī)檢測(cè)機(jī)構(gòu)為中檢院。FDA的要求基本相同于CDE，對(duì)于一些特殊生物制品也可以只建立MCB，Phasel的樣品允許用MCB生產(chǎn)。對(duì)于計(jì)劃中美雙報(bào)的生物制品細(xì)胞庫(kù)檢測(cè)可直接找國(guó)外檢測(cè)機(jī)構(gòu)檢測(cè)，CDE接受國(guó)外檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)細(xì)胞庫(kù)的檢測(cè)數(shù)據(jù)。
 

圖4：中美雙報(bào)細(xì)胞庫(kù)法規(guī)要求及IND策略

3、申報(bào)批次
CDE要求IND需生產(chǎn)1批次毒理批及3批次IND注冊(cè)批次，或者毒理樣品直接從3批次IND批次選擇一批。FDA要求IND一般需生產(chǎn)1批毒理批及1批GMP批次，毒理批工藝要有代表性，與IND批工藝一致。原液、成品考察穩(wěn)定性考察時(shí)間需覆蓋臨床試驗(yàn)開展時(shí)間，規(guī)模自行設(shè)計(jì)，能夠滿足phasel樣品需求及留樣研究需求。
 

圖5：中美雙報(bào)批次要求及IND策略

4、廠房
對(duì)于廠房設(shè)施的要求，美國(guó)cGMP簡(jiǎn)單明了、邏輯清晰，以防止生產(chǎn)污染為中心，對(duì)廠房的設(shè)置、照明、通風(fēng)、管件、污水和廢料的處理、廠房設(shè)施的維護(hù)等都作出了具體要求。我國(guó)GMP雖然本質(zhì)要求與美國(guó)相同，但未像美國(guó)cGMP一樣給出具體要求，其中缺乏對(duì)于廢棄物排放和廠房維修的要求。我國(guó)GMP規(guī)范有9條內(nèi)容是對(duì)潔凈區(qū)、室的具體要求，但對(duì)于非潔凈區(qū)廠房的要求稍顯偏少。對(duì)于設(shè)備的要求，中美GMP近似。不同之處是，美國(guó)對(duì)于設(shè)備清潔保養(yǎng)程序規(guī)定了詳細(xì)的最低要求，并且由于美國(guó)藥品生產(chǎn)的自動(dòng)化水平較我國(guó)高，其cGMP規(guī)范內(nèi)容多了關(guān)于自動(dòng)化電子設(shè)備的要求。另外，出于對(duì)注射用藥品生產(chǎn)的重視，cGMP對(duì)可能用到的過(guò)濾器也作出了嚴(yán)格要求。

5、現(xiàn)場(chǎng)核查
就FDA的生物制品批準(zhǔn)前檢查（PLI）和CDE生物制品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的檢查依據(jù)、檢查程序、檢查內(nèi)容及檢查組人員組成等方面進(jìn)行對(duì)比，兩機(jī)構(gòu)在檢查依據(jù)、檢查內(nèi)容和檢查組人員組成均有共同之處，詳見下表：
 

圖6：生物制品中美現(xiàn)場(chǎng)核查模式對(duì)比

另外CDE的注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查以藥品GMP作為檢查的依據(jù)，但目前執(zhí)行的判定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)自于《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》中《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則》，《原則》僅將真實(shí)性、一致性作為檢查通過(guò)與否的標(biāo)準(zhǔn)。而美國(guó)FDA的PAI把藥品GMP作為重要依據(jù)，如發(fā)現(xiàn)GMP嚴(yán)重缺陷，就會(huì)影響產(chǎn)品的合規(guī)性，直接作為判定結(jié)果的依據(jù)，在源頭上為產(chǎn)品的持續(xù)合規(guī)打下了基礎(chǔ)。

6、藥學(xué)模塊及申報(bào)流程
FDA要求所有的IND（包括基因治療產(chǎn)品）描述藥物DS（Drug substance）和DP（Drug product）的CMC信息。IND中提交的CMC信息量取決于研究階段和臨床研究的范圍。在開發(fā)的整個(gè)階段，CMC審查的重點(diǎn)是產(chǎn)品安全和生產(chǎn)控制。隨著臨床研究的進(jìn)行、對(duì)產(chǎn)品深入理解及制造經(jīng)驗(yàn)的積累，申辦方可能需要對(duì)先前提交的信息進(jìn)行修改和補(bǔ)充。需在CTD的模塊3中提交CMC信息。
 

圖7：中美雙報(bào)藥學(xué)模塊對(duì)比

另外中美IND申報(bào)流程也存在一定的差異，美國(guó)申報(bào)流程自IND受理之日起30日內(nèi)獲取審評(píng)結(jié)果，在國(guó)內(nèi)CDE自IND受理之日起60日內(nèi)通過(guò)藥品評(píng)審中心網(wǎng)站通知申請(qǐng)人審批結(jié)果，逾期未通知視為同意，申請(qǐng)人可按照提交的方案開展藥物臨床實(shí)驗(yàn)。

04 中國(guó)新藥申報(bào)
目前對(duì)于中國(guó)生物藥企業(yè)來(lái)說(shuō)有幾點(diǎn)啟示，首先，在申報(bào)階段需要充分準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并確保數(shù)據(jù)的合規(guī)性和可靠性，以滿足CDE的審評(píng)要求。其次，在評(píng)審階段，需要與CDE專家充分溝通，了解他們對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和藥物生產(chǎn)工藝的關(guān)注點(diǎn)，并做好相應(yīng)準(zhǔn)備。同時(shí)，對(duì)于藥物生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制，藥企需要在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)嚴(yán)格遵循CDE的要求，確保藥物在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)時(shí)符合審評(píng)要求。此外，對(duì)于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集和管理，藥企也需要在全球范圍內(nèi)進(jìn)行合規(guī)操作，以滿足FDA的審評(píng)要求。在更大的格局層面，中國(guó)生物藥企還應(yīng)注重跨國(guó)合作和國(guó)際化戰(zhàn)略，積極參與全球臨床試驗(yàn)，提高藥物的全球數(shù)據(jù)支持，以滿足FDA對(duì)于多中心試驗(yàn)數(shù)據(jù)的要求，加強(qiáng)與FDA的溝通和合作，了解其審評(píng)要求和技術(shù)指南，并在申請(qǐng)?zhí)峤�、初步評(píng)估和審查階段積極配合，提供充分的數(shù)據(jù)和信息，以促進(jìn)審評(píng)流程的順利進(jìn)行。
 

圖8：免疫治療管線

全球CGT行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模自2016年開始飛速增長(zhǎng)。2016年至2021年，全球CGT市場(chǎng)從0.5億美元增長(zhǎng)到27.8億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為153%。我國(guó)的CGT產(chǎn)業(yè)也在飛速發(fā)展的階段，政策方面，官方不斷發(fā)布相關(guān)監(jiān)管政策及指導(dǎo)原則，按照藥品理念進(jìn)行細(xì)胞產(chǎn)品開發(fā)的路徑也逐漸完善。這說(shuō)明作為一個(gè)較新的領(lǐng)域，細(xì)胞基因藥品注冊(cè)申報(bào)的合規(guī)性依然是行業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點(diǎn)。對(duì)于我國(guó)深耕于細(xì)胞基因藥物的企業(yè)來(lái)說(shuō)，需要貫徹全流程管理的理念進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)，將注冊(cè)和項(xiàng)目管理工作融入到開發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)，這樣可以在最大程度上加快相關(guān)藥物的研發(fā)和上市進(jìn)程。在生產(chǎn)方面基因細(xì)胞治療產(chǎn)品種類多樣，不同的產(chǎn)品具有不同的特性，同時(shí)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜，這些都對(duì)藥物的生產(chǎn)和質(zhì)量控制提出了非常高的要求。

未來(lái)隨著中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展和創(chuàng)新藥物研發(fā)的不斷推進(jìn)，CDE對(duì)于生物新藥的審評(píng)流程有望進(jìn)一步優(yōu)化和加速，我國(guó)生物藥企在申報(bào)新藥時(shí)就會(huì)節(jié)省大量的時(shí)間和金錢成本。對(duì)于生物藥企，應(yīng)該密切關(guān)注CDE和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的政策和法規(guī)變化，提前做好準(zhǔn)備，不斷提升新藥研發(fā)的質(zhì)量和效率，以滿足市場(chǎng)需求，促進(jìn)中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展。

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