白介素對NK細胞功能的影響（IL-1β、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21）
自然殺傷細胞（natural killer cell，NK細胞）來源于骨髓淋巴樣干細胞，為機體固有免疫效應細胞，因其非專一性的細胞毒殺作用而被命名。NK細胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。其通過直接溶解和分泌細胞因子等作用殺傷腫瘤細胞，因此開發(fā)它的抗癌功能是近年來癌癥研究的熱點。
白細胞介素是一組由多種類型細胞分泌的能調(diào)節(jié)細胞生長、分化和免疫活性的細胞因子，其中多數(shù)與NK細胞關系密切，或直接參與NK細胞的調(diào)控，或通過影響其它免疫細胞間接調(diào)節(jié)NK細胞的功能。白細胞介素如IL-2、IL-15和IL-18等被認為是刺激NK細胞的因子，被用于NK細胞的體外擴增，對NK細胞的活化和分化有正調(diào)節(jié)作用，體外培養(yǎng)時加入上述細胞因子可明顯提高NK的殺傷活性。
1 促進NK細胞擴增和活化：IL-2/21
Soiffer RJ等自1996年起即報道IL-2低劑量持續(xù)輸注和間歇給藥對轉移癌患者的CD56+NK細胞有明顯擴增效果。大部分NK細胞表面具有IL-2中親和性受體，IL-2誘導NK的殺傷活性約需18～24小時。此外，IL-2還可誘導NK細胞的增殖，一般在刺激后3～4天開始發(fā)生增殖，其機理為IL-2可誘導NK細胞表達IL-2Rα鏈，新表達的α鏈與原先細胞表面的β鏈和γ鏈結合形成高親和性受體，在IL-2存在下刺激NK細胞發(fā)生增殖。
圖片來源：Sharma R, et al. Immunol Res. 2018
Wendt K等報道，在對NK細胞功能的調(diào)控中，單獨使用IL-2能促進人NK細胞的增殖，IL-2和IL-21聯(lián)合則產(chǎn)生更明顯的增殖效果。
圖片來源：Wendt K, et al. Immunology. 2007
Li Q等報道IL-21對離體培養(yǎng)的人源NK細胞產(chǎn)生明顯的擴增效果，細胞數(shù)量呈濃度依賴性增加，在培養(yǎng)的第1~2周內(nèi)也促進擴增細胞進入細胞周期S期。
圖片來源：Li Q, et al. Immunobiology. 2015.
2 誘導分化NK細胞：IL-1β/12/15
NK細胞的免疫表型為CD3-CD56+，目前大多認為其由骨髓造血干細胞直接分化，即由CD34+造血干細胞分化而來。大量實驗證實，骨髓來源的CD34+細胞可以在體外經(jīng)細胞因子誘導分化為NK細胞，這為NK細胞的來源提供了另外一種選擇。
Ambrosini P等分析IL-1β對臍帶血CD34+前體細胞NK細胞分化的影響，數(shù)據(jù)表明IL-1β抑制ILC3，同時促進臍帶血CD34+前體NK細胞的成熟。
圖片來源：Ambrosini P et al. Eur J Immunol. 2015. PMID: 25847448
李焱等對急性髓系白血病患者骨髓來源CD34+白血病細胞進行體外誘導分化實驗，CD34+白血病細胞可在體外誘導分化為NK細胞，且具有殺傷活性。聯(lián)合應用IL-12、1L-15細胞因子組合能夠誘導分化的NK細胞活性，提高對白血病細胞的殺傷率以及TNF-α和IFN-γ等基因表達水平。
圖片來源：李焱 等.臨床腫瘤學雜志,2019.
3 增強NK細胞毒性作用：IL-12/18/21
Guia S等研究發(fā)現(xiàn)在IL12RB1突變導致IL-12Rbeta1完全缺乏的患者中，NK細胞亞群明顯減少，特別是對于IFN-γ的產(chǎn)生；從IL-12p40完全缺失的患者中也獲得了類似的數(shù)據(jù)。此外，IL-12Rbeta1-和IL-12p40缺陷患者表達CD56的效應記憶T細胞亞群的大小明顯減少。因此，人類NK細胞需要體內(nèi)IL-12來獲得其全譜的功能反應性。
圖片來源：Guia S, et al. Blood. 2008
Mirjačić 等探究IL-12和IL-18對轉移性黑色素瘤患者NK細胞及其亞群功能和受體特征的影響，IL-12和IL-18體外聯(lián)合治療對轉移性黑色素瘤患者NK細胞毒性和CD25受體表達可產(chǎn)生良好效果。
圖片來源：Mirjačić et al.. J Transl Med. 2015. PMID: 25889680.
Strengell M等也曾報道IL-21與IL-15或IL-18協(xié)同作用可增強人NK細胞和T細胞中IFN- γ的產(chǎn)生，發(fā)揮細胞毒作用。
圖片來源：Strengell M, et al. J Immunol. 2003.
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Soiffer RJ, Murray C, Shapiro C, Collins H, Chartier S, Lazo S, Ritz J. Expansion and manipulation of natural killer cells in patients with metastatic cancer by low-dose continuous infusion and intermittent bolus administration of interleukin 2. Clin Cancer Res. 1996 Mar;2(3):493-9. PMID: 9816195
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