LPA受體的多重功能及其在生物學(xué)與腫瘤治療中的應(yīng)用
LPA受體(Lysophosphatidic acid receptor)是一類G蛋白偶聯(lián)受體，在細(xì)胞表面廣泛分布，參與多種生物學(xué)過程的調(diào)控。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，LPA受體還與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，因此，針對LPA受體的藥物研發(fā)成為了腫瘤治療領(lǐng)域的一個熱點研究方向。隨著對LPA受體結(jié)構(gòu)和功能的深入研究，我們相信將會有更多的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用涌現(xiàn)！
LPA受體的多重功能與治療前景
LPA受體的功能非常復(fù)雜，它參與了多種生物學(xué)過程，包括細(xì)胞增殖、遷移、分化、凋亡等。LPA受體在不同組織和細(xì)胞類型中表達(dá)水平和功能也有所不同。
例如，LPA1(如上圖)主要分布在血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元中，參與血小板聚集、血管生成和神經(jīng)傳遞等過程，血小板聚集是血栓形成的關(guān)鍵步驟。LPA1受體的激活可以促進(jìn)血小板之間的黏附和聚集，從而促進(jìn)血栓的形成。LPA1受體還可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和遷移，從而促進(jìn)新血管的形成。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)抗血栓和抗血管生成藥物提供了新的靶點。
而LPA2則主要分布在平滑肌細(xì)胞中，參與調(diào)節(jié)肌肉收縮和遷移等過程，平滑肌細(xì)胞是構(gòu)成血管壁、腸道和子宮等組織的主要細(xì)胞類型，通過收縮和松弛來控制器官的運動和功能。LPA2受體的激活可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化、炎癥性腸病和子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，針對LPA2受體的藥物可能成為治療這些疾病的潛在選擇。[3]
近年來的研究發(fā)現(xiàn)，LPA受體還與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。一些研究表明，某些腫瘤細(xì)胞表面的LPA受體表達(dá)水平異常升高，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，針對LPA受體的藥物研發(fā)成為了腫瘤治療領(lǐng)域的一個熱點研究方向。[4]
LPA受體結(jié)構(gòu)分析
當(dāng)LPA激活特異性跨膜G蛋白偶聯(lián)受體時，它會啟動多種生物學(xué)功能，目前已確認(rèn)存在8種這樣的受體，分別命名為LPAR1~6、GPR87和P2Y10。不同亞型的 LPAR廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等。LPAR 通過至少4種Gα 蛋白（Gα12/13、Gαq/11、Gαi 和Gαs）激活細(xì)胞內(nèi)不同信號通路，這些通路在各種生理和病理條件下引導(dǎo)不同的細(xì)胞反應(yīng)，比如細(xì)胞增殖、遷移、存活，以及調(diào)整細(xì)胞骨架蛋白的排列和細(xì)胞間的相互作用等。[1]
除了激活不同的胞內(nèi)信號外，LPAR還通過對不同種類LPA的選擇性結(jié)合以及在不同組織細(xì)胞的特異性表達(dá)來實現(xiàn)其功能特異性，比如：LPAR4和LPAR6更傾向于結(jié)合含不飽和脂肪酸鏈的LPA。此外，LPA信號通過LPAR在不同時間、不同組織和不同細(xì)胞的差異性表達(dá)實現(xiàn)其功能的特異性和多樣性，比如：多種LPAR在心臟中呈現(xiàn)較高水平的表達(dá)。[2]
目前，針對LPA受體的藥物研發(fā)已經(jīng)成為了研究的熱點之一。這些藥物可以通過抑制LPA與其受體的結(jié)合或者干擾LPA信號通路的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來發(fā)揮治療作用。
例如，一些研究表明，使用LPA受體拮抗劑可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力。目前，針對LPA受體的藥物主要分為兩類：一類是直接拮抗LPA受體的藥物，如利妥昔單抗（Letairis）；另一類是激動LPA受體的藥物，如伊洛替尼（Icatibant）。這些藥物通過抑制或增強(qiáng)LPA受體的信號傳導(dǎo)，可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。[4]
下圖為AM095 ，AM095是LPA1 受體拮抗劑，具有很大的治療潛力，由Amira Pharmaceuticals, Inc. 公司最早進(jìn)行研發(fā)。在實驗室環(huán)境中，AM095 對轉(zhuǎn)染 LPA1 的 CHO 細(xì)胞顯示出良好的拮抗效果，可以有效地阻止LPA 誘導(dǎo)的鈣流動。[5]
在全球的研發(fā)領(lǐng)域，AM095目前處于臨床前階段，盡管具有巨大治療潛力，但其有限的水溶性一直是體內(nèi)遞送的障礙。為解決這一問題，研究團(tuán)隊合成了兩種包含AM095的脂質(zhì)體制劑，作為靶向納米載體用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。此外，AM095在肺纖維化治療領(lǐng)域顯示出潛力，并正進(jìn)行相關(guān)臨床試驗。因此，AM095不僅是有前景的藥物研發(fā)項目，還可能為呼吸系統(tǒng)疾病治療帶來新的解決方案。
格寧生物L(fēng)PA受體相關(guān)實驗
- LPA1~3：鈣流信號檢測
- LPA4~6：SRF-RE luc reporter assay檢測
以LPA1為例，下圖為CHO-K1/LPA1 Gq細(xì)胞系，是一種過表達(dá)LPAR1受體的細(xì)胞系，用于檢測受體激動劑刺激后細(xì)胞內(nèi)鈣通量信號的增加。
以LPA4為例，下圖為CHO-K1/LPA4 SRF-RE Reporter (Luc)細(xì)胞系同時表達(dá)LPA4受體和一個螢火蟲熒光素基因，其轉(zhuǎn)錄受SRF-RE控制。激活LPA4受體會啟動與GPCR相關(guān)的RhoA信號通路，并最終誘導(dǎo)熒光素基因的表達(dá)。
參考文獻(xiàn)
[1]Geraldo L H M , Spohr T C L D S , Amaral R F D ,et al.Role of lysophosphatidic acid and its receptors in health and disease:novel therapeutic strategies[J].信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療（英文）, 2021, 6(3):18.
[2]B K B A , A J A , A A T ,et al.Lysophosphatidic acid (LPA) receptors of the EDG family are differentially activated by LPA species[J].FEBS Letters, 2000, 478( 1–2):159-165.DOI:10.1016/S0014-5793(00)01827-5.
[3]陳曦.溶血磷脂酸受體及下游信號通路在心臟細(xì)胞生長中的調(diào)節(jié)作用[J].生理學(xué)報, 2007, 59(5):9.DOI:10.3321/j.issn:0371-0874.2007.05.011.
[4]Noguchi K , Herr D , Mutoh T ,et al.Lysophosphatidic acid (LPA) and its receptors.[J].Current Opinion in Pharmacology, 2009, 9(1):15-23.DOI:10.1016/j.coph.2008.11.010.
[5]Castelino F V , Seiders J , Bain G ,et al.Amelioration of dermal fibrosis by genetic deletion or pharmacologic antagonism of lysophosphatidic acid receptor 1 in a mouse model of scleroderma.[J].Arthritis & Rheumatism, 2011, 63(5):1405-15.DOI:10.1002/art.30262.
