以下文章來源于Immunometabolism and Microbe ，作者千菌E德

在過去幾十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem/stromal cells，MSCs）療法實(shí)現(xiàn)了顯著的飛躍與突破。盡管該療法在攻克難治性及重癥疾病方面展現(xiàn)出了極為廣闊的應(yīng)用前景，并已在臨床實(shí)踐與商業(yè)領(lǐng)域取得了初步而可喜的成就；然而，MSCs療法在臨床轉(zhuǎn)化的過程中依然面臨著多方面的挑戰(zhàn)與考驗(yàn)。

2024年9月13日，中國(guó)藥科大學(xué)王廣基院士團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表干細(xì)胞治療長(zhǎng)文綜述“Pharmacokinetic characteristics of mesenchymal stem cells in translational challenges”，王廣基院士為本文第一通訊作者，單云龍、周芳、郝琨為共同通訊，張夢(mèng)瑩為共同一作，陶恩祥、江蘇睿源生物技術(shù)有限公司王婧和尉寧等人對(duì)本文亦有重要貢獻(xiàn)。

文章全面概述了MSCs的宏觀動(dòng)力學(xué)行為特征、微觀動(dòng)力學(xué)調(diào)控分子、多樣化命運(yùn)潛能及先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)手段，從藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)融合視角深入探討了MSCs作為治療藥物候選者的成藥性評(píng)價(jià)策略。

主要結(jié)論

1、MSCs臨床應(yīng)用的前景
得益于MSCs獨(dú)特的生物學(xué)特質(zhì)及其在廣泛疾病治療中的巨大潛力，MSCs臨床治療展現(xiàn)無限光明的前景。據(jù)http://ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)顯示，已有超過1500項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用MSCs作為治療干預(yù)手段，充分證明了其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛探索與應(yīng)用。在臨床試驗(yàn)中，MSCs的給藥途徑展現(xiàn)出多樣化特點(diǎn)，靜脈輸注則成為當(dāng)前治療實(shí)踐中最為普遍采用的方法。隨著MSCs臨床試驗(yàn)日益傾向于全身給藥策略，對(duì)MSCs體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征的深入理解變得尤為迫切，這不僅有助于優(yōu)化給藥方案、提高治療效果，還能為制定更加科學(xué)合理的臨床指南提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

2​、歸巢過程中MSCs運(yùn)動(dòng)潛能的調(diào)控分子
MSCs在靜脈注射后迅速進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，經(jīng)滾動(dòng)、活化、粘附、遷移四個(gè)階段完成歸巢之旅。這一系列復(fù)雜而精細(xì)的微觀過程，由多種蛋白質(zhì)調(diào)控，它們不僅調(diào)節(jié)MSCs的運(yùn)動(dòng)遷移，還影響著MSCs與多種細(xì)胞之間的相互作用，并最終決定MSCs在體內(nèi)的宏觀分布特征。歸巢遷移的先決條件在于MSCs上選擇素配體與內(nèi)皮細(xì)胞（Endothelial cells，ECs）上選擇素之間復(fù)雜的相互作用。這些選擇素信號(hào)間的精細(xì)調(diào)控，對(duì)于確保MSCs與ECs之間高效而穩(wěn)定的粘附至關(guān)重要。同時(shí)，整合素作為橫跨細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的跨膜受體，其功能不容忽視，它作為細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）之間交流的橋梁，顯著促進(jìn)了細(xì)胞-ECM粘附的形成，進(jìn)一步增強(qiáng)了MSCs在歸巢過程中的穩(wěn)定性和導(dǎo)向性。趨化因子及其特異性受體體系已被廣泛認(rèn)可為調(diào)控MSCs歸巢的關(guān)鍵分子體系。在響應(yīng)炎癥信號(hào)或組織損傷時(shí)，這些分子能夠引導(dǎo)MSCs從血液循環(huán)中定向遷移至受損器官或組織，展現(xiàn)了其在細(xì)胞歸巢導(dǎo)向中的核心作用。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)水平和活性直接影響了MSCs的遷移能力和歸巢效率。因此，深入理解并調(diào)控各類調(diào)控分子的功能，對(duì)于優(yōu)化MSCs在再生醫(yī)學(xué)和疾病治療中的應(yīng)用具有重大意義，對(duì)于MSCs工程至關(guān)重要。



MSCs歸巢靶器官
MSCs在給藥后的體內(nèi)分布，特別是在各器官中的精確定位，為揭示它們與組織及靶細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用機(jī)制提供了寶貴信息，這對(duì)評(píng)估和優(yōu)化MSCs療法的治療效果至關(guān)重要。MSCs可以展現(xiàn)出一種獨(dú)特的歸巢能力，能夠精準(zhǔn)導(dǎo)向至炎癥或受損部位。但鑒于不同疾病模型下發(fā)病機(jī)制的差異性，MSCs的生物分布模式亦隨之變化。其中，趨化因子-趨化因子受體軸的調(diào)控作用尤為關(guān)鍵。作為治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵器官，均在不同程度上受到MSCs的影響。值得注意的是，在外周靜脈注射后，MSCs的初始分布主要集中于肺部，隨著時(shí)間的演進(jìn)，MSCs在肺部的滯留量逐漸降低，轉(zhuǎn)而向其他器官與組織分布，這一動(dòng)態(tài)變化過程揭示了MSCs在體內(nèi)可能具備的非典型藥代動(dòng)力學(xué)特征。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了對(duì)MSCs生物學(xué)行為的理解，還提示到體內(nèi)炎性細(xì)胞因子的水平以及調(diào)控MSCs遷移的分子機(jī)制，是影響MSC治療潛力與效果的關(guān)鍵因素。因此，精準(zhǔn)調(diào)控這些信號(hào)分子的表達(dá)有望成為提升MSCs療法療效的新策略。

MSCs移植后的命運(yùn)
深入的臨床前研究揭示了MSCs治療過程中的一個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象：MSCs在體內(nèi)會(huì)經(jīng)歷時(shí)間依賴性的清除過程。值得注意的是，不同實(shí)驗(yàn)條件下MSCs在體內(nèi)的持久性展現(xiàn)出顯著差異性，這一特性可能對(duì)其治療效果構(gòu)成潛在限制。因此，深入理解MSCs在體內(nèi)的命運(yùn)軌跡，對(duì)于全面評(píng)估其治療安全性與有效性具有不可或缺的重要性。相較于傳統(tǒng)藥物，MSCs作為“活的藥物”，其命運(yùn)更為復(fù)雜多樣，當(dāng)前已有大量研究在體外環(huán)境中詳盡剖析了MSC的凋亡、自噬、鐵死亡等命運(yùn)機(jī)制。然而當(dāng)MSCs被注入體內(nèi)后，其在各靶器官中的具體命運(yùn)仍存在諸多未知之中，這一現(xiàn)狀無疑對(duì)MSCs治療潛力的全面評(píng)估構(gòu)成了挑戰(zhàn)。在未來，明確MSCs在體內(nèi)各靶器官中的確切命運(yùn)將成為推動(dòng)該領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵。為此，亟需開發(fā)創(chuàng)新性的探針技術(shù)和生物研究方法，以實(shí)現(xiàn)對(duì)MSC體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的精準(zhǔn)追蹤與解析。這不僅將促進(jìn)對(duì)MSCs治療機(jī)制的深入理解，也將為優(yōu)化治療方案、提升治療效果提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。
 
MSCs的成像及示蹤方式
成像技術(shù)的瓶頸限制了對(duì)移植后MSCs在體內(nèi)歸巢與持久性的全面認(rèn)知，嚴(yán)重阻礙了其臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。因此，開發(fā)精確且高效的檢測(cè)方法以深入探索MSCs的遷移路徑與體內(nèi)分布顯得尤為迫切與重要。近年來，體內(nèi)示蹤成像技術(shù)取得了顯著進(jìn)展，相較于單一檢測(cè)手段，多模式成像技術(shù)的引入極大地增強(qiáng)了監(jiān)測(cè)MSCs體內(nèi)分布的能力。特別是將PCR、免疫染色與多種先進(jìn)成像技術(shù)相融合，不僅能夠?qū)崟r(shí)追蹤活細(xì)胞的動(dòng)態(tài)空間分布，還能在單細(xì)胞分辨率下解析其解剖結(jié)構(gòu)與分子表型，為MSCs療法的療效評(píng)估提供了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支撐。隨著多模式成像技術(shù)的持續(xù)革新，研發(fā)具備多種成像特性的納米探針將成為關(guān)鍵，這些探針將極大地促進(jìn)移植后MSCs的有效成像，為MSCs的臨床追蹤與廣泛應(yīng)用鋪平道路。這一領(lǐng)域的突破，不僅將深化我們對(duì)MSCs生物學(xué)特性的理解，更將推動(dòng)其在再生醫(yī)學(xué)、疾病治療等領(lǐng)域的應(yīng)用邁向新的高度。



MSCs臨床轉(zhuǎn)化的成藥性研究
類似于傳統(tǒng)藥物，MSCs療法同樣需遵循安全性、有效性和質(zhì)量可控性的核心指導(dǎo)原則。盡管MSCs在臨床前動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著療效，受限于患者間的個(gè)體差異及一定比例的無應(yīng)答現(xiàn)象等因素，MSCs療法在向臨床轉(zhuǎn)化過程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。因此，對(duì)MSCs的成藥性進(jìn)行臨床前研究時(shí)，必須致力于雙重目標(biāo)：一是明確MSCs的動(dòng)態(tài)生物分布與其實(shí)際治療效果之間的緊密聯(lián)系；二是深入闡明其作用機(jī)制，并據(jù)此開發(fā)可靠的生物標(biāo)志物。這些努力不僅將促進(jìn)患者群體的精準(zhǔn)分層，為制定個(gè)性化的治療方案提供基礎(chǔ)，還將推動(dòng)建立更為精確的治療策略，從而最大化MSCs療法的臨床療效，造福廣大患者。

總結(jié)展望

本文深入探討了MSCs在體內(nèi)的歸巢過程及其關(guān)鍵調(diào)控因素，旨在全面理解這一關(guān)鍵生物學(xué)現(xiàn)象。進(jìn)一步系統(tǒng)性地分析了MSCs的最終命運(yùn)，并評(píng)估了當(dāng)前用于追蹤MSCs體內(nèi)歸巢的多種先進(jìn)體內(nèi)示蹤技術(shù)，不僅揭示了每種方法的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，也指出了其潛在的局限性。尤為重要的是，文章強(qiáng)調(diào)了MSCs的藥代動(dòng)力學(xué)特性與其臨床應(yīng)用潛力之間的緊密聯(lián)系，指出傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試框架可能不適用于MSCs治療產(chǎn)品的評(píng)估。

MSCs治療產(chǎn)品之所以不受常規(guī)藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試的影響，主要源于其“shotgun model”（霰彈理論，即多靶點(diǎn)多機(jī)制）和“hit-and-run”/“touch-and-go”（“打一槍換一個(gè)地方”的運(yùn)作模式）：（1）它們通過多個(gè)靶點(diǎn)和機(jī)制而不是單一靶點(diǎn)或簡(jiǎn)單的抑制作用對(duì)身體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，以維持生態(tài)位內(nèi)的穩(wěn)態(tài);（2）許多研究已經(jīng)表明MSCs可以快速遷移到受損組織，并在效應(yīng)分子釋放后長(zhǎng)期改善機(jī)體微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，隨即快速遷移或被快速清除，但是它們的治療效果可以持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間。

為此，作者提出了一種前瞻性的策略：在臨床應(yīng)用前，通過生物標(biāo)志物篩選來精準(zhǔn)識(shí)別并預(yù)測(cè)患者反應(yīng)，從而優(yōu)化MSCs的生物分布與生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而提升治療效果。此外將MSCs與基因編輯、先進(jìn)組織工程材料相結(jié)合的創(chuàng)新策略不僅有望顯著提升MSCs療法的靶向性與精準(zhǔn)度，還可能加速其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程，開辟出針對(duì)多種難治性疾病的全新治療途徑。最終，這一系列創(chuàng)新努力將惠及廣大患者群體，推動(dòng)MSCs療法邁向更加輝煌的篇章。