原創(chuàng)：K 來源：生物探索

引言

CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了突破性進(jìn)展。然而，由于實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）高度免疫抑制、腫瘤抗原表達(dá)的異質(zhì)性及T細(xì)胞滲透能力受限，CAR-T在實(shí)體瘤治療中面臨顯著挑戰(zhàn)。為克服這些問題，2月7日Nature Medicine的研究報(bào)道“CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial”，研究人員開發(fā)了CAR-巨噬細(xì)胞（CAR-M）療法。巨噬細(xì)胞不僅能有效浸潤實(shí)體瘤組織，還具備吞噬功能和抗原遞呈能力，能夠增強(qiáng)TME的免疫激活狀態(tài)。通過基因工程改造，CAR-M能夠特異性識別并吞噬腫瘤細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的抗腫瘤應(yīng)答。近年來，多項(xiàng)研究證明了CAR-M在腫瘤治療中的潛力。巨噬細(xì)胞本身在抗腫瘤免疫反應(yīng)中扮演著雙重角色，既可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，又可能通過極化成M2表型促進(jìn)免疫抑制。因此，如何調(diào)控CAR-M的功能，使其持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，是當(dāng)前研究的重點(diǎn)之一。

CAR-M的作用機(jī)制：CT-0508如何增強(qiáng)抗腫瘤免疫

CT-0508是一種針對HER2陽性實(shí)體瘤的CAR-M療法，其核心機(jī)制包括：

精準(zhǔn)吞噬：CAR-M通過表達(dá)抗HER2的CAR，使巨噬細(xì)胞能夠識別HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，并啟動(dòng)吞噬作用。相比于傳統(tǒng)的CAR-T療法，CAR-M能夠更直接地在腫瘤微環(huán)境中執(zhí)行殺傷功能。

腫瘤微環(huán)境重塑：CAR-M釋放促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6），激活TME中的免疫反應(yīng)，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞（CD8+ T細(xì)胞）浸潤，同時(shí)減少免疫抑制性細(xì)胞（如Treg和M2型巨噬細(xì)胞）的比例。此外，CAR-M還能通過募集樹突細(xì)胞（Dendritic Cells, DCs），增強(qiáng)抗原遞呈功能。

抗原遞呈與適應(yīng)性免疫增強(qiáng)：CT-0508促進(jìn)抗原擴(kuò)展（Epitope Spreading），增強(qiáng)T細(xì)胞活化，放大整體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

此外，CAR-M療法具有比CAR-T更好的腫瘤組織滲透能力，使其在實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出更大的潛力。盡管如此，CAR-M的持久性和效能仍需進(jìn)一步優(yōu)化，以確保其能在患者體內(nèi)維持足夠長時(shí)間的抗腫瘤活性。

CT-0508的安全性與初步療效
研究設(shè)計(jì)

該研究為I期、單臂、多中心臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov: NCT04660929），旨在評估CT-0508在HER2陽性晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性及初步療效。

研究共納入14例HER2陽性晚期實(shí)體瘤患者，包括：

• 乳腺癌（8例）
• 胃食管癌（2例）
• 涎腺癌（2例）
• 膽管癌（1例）
• 卵巢癌（1例）

其中，9例HER2 IHC評分為3+，5例HER2 IHC評分為2+（且ISH檢測陽性）。

給藥方式
CT-0508的輸注策略分為兩種：

• 分階段劑量遞增組（n=9）：第1天輸注10%，第3天30%，第5天60%。
• 單次輸注組（n=5）：一次性輸注最大劑量。

研究人員采用腺病毒載體（Ad5.F35）修飾CD14+單核細(xì)胞，使其表達(dá)抗HER2 CAR結(jié)構(gòu)，并誘導(dǎo)其分化為CAR-M，最終經(jīng)靜脈輸注回輸患者體內(nèi)。

安全性、療效及免疫微環(huán)境變化
安全性評估

• 無劑量限制性毒性（DLT），患者耐受性良好。
• 64.3%（9/14）患者出現(xiàn)1-2級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），所有病例均在1-4天內(nèi)恢復(fù)。
• 未觀察到免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。

療效評估

• 在HER2 3+患者（n=9）中，44.5%（4/9）在8周隨訪時(shí)達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）。
• 在HER2 2+患者（n=5）中，所有病例均表現(xiàn)為疾病進(jìn)展（PD）。
• 影像學(xué)評估顯示，部分患者的腫瘤負(fù)荷下降，如乳腺癌患者的病灶縮小20%，涎腺癌患者的病灶縮小14%。

免疫微環(huán)境變化

• 92%患者的腫瘤活檢樣本中檢測到CAR-M，證明該療法能有效遷移至腫瘤部位。
• CT-0508治療后，CD8+ T細(xì)胞浸潤水平顯著上升，并伴隨炎癥信號通路的激活。
• 62%患者在治療后ctDNA水平短暫下降，提示潛在的抗腫瘤活性。

挑戰(zhàn)與未來優(yōu)化方向

為了進(jìn)一步優(yōu)化CAR-M療法的療效，未來還需要在以下幾個(gè)方面進(jìn)行深入研究：

提高CAR-M的持久性：當(dāng)前CT-0508在外周血液中的存留時(shí)間較短（約48小時(shí)），可能影響長期療效。

聯(lián)合免疫治療：部分患者在治療后仍出現(xiàn)T細(xì)胞衰竭現(xiàn)象，因此可能需要與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）聯(lián)合應(yīng)用。

優(yōu)化制造工藝：改進(jìn)巨噬細(xì)胞的體外擴(kuò)增及基因修飾方法，提高CAR-M的質(zhì)量和功能。

探索新靶點(diǎn)：針對HER2表達(dá)異質(zhì)性，未來可能需要開發(fā)雙靶點(diǎn)CAR-M或結(jié)合其他靶點(diǎn)以提高適應(yīng)癥范圍。

CAR-M推動(dòng)實(shí)體瘤免疫治療新紀(jì)元

該研究首次在人類患者中驗(yàn)證了CAR-M療法的安全性及可行性，并證明CT-0508能夠靶向HER2陽性腫瘤，同時(shí)重塑腫瘤微環(huán)境以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。盡管療效仍需進(jìn)一步優(yōu)化，但CAR-M療法有望成為實(shí)體瘤免疫治療的新突破。