2025年2月11日，諾華宣布以最高30.75億美元的價(jià)格收購Anthos Therapeutics，此次收購的核心是Anthos旗下靶向凝血因子XI（FXI）的單抗藥物Abelacimab[1]。該藥物因其獨(dú)特的抗凝機(jī)制，在有效預(yù)防血栓的同時(shí)大幅降低出血風(fēng)險(xiǎn)，被認(rèn)為有望改變現(xiàn)有抗凝治療格局[2-3]。在2023年一項(xiàng)納入1200余名中高危卒中房顫患者的Ⅱ期試驗(yàn)中，Abelacimab表現(xiàn)出顯著療效：與傳統(tǒng)的直接口服抗凝藥（DOAC）利伐沙班相比，Abelacimab大幅降低患者出血事件，療效優(yōu)勢顯著，以至于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會建議提前終止試驗(yàn)[2-3]。
 

圖1 臨床數(shù)據(jù)亮眼：Abelacimab對比利伐沙班，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[3]

傳統(tǒng)抗凝藥物的痛點(diǎn)與Abelacimab的突破
血栓性疾病是全球發(fā)病和死亡的主要原因。傳統(tǒng)抗凝藥物如華法林、低分子肝素和直接口服抗凝劑（DOACs，如利伐沙班、阿哌沙班）雖然有效預(yù)防血栓，但長期面臨兩大挑戰(zhàn)[4]。

出血風(fēng)險(xiǎn)增加：傳統(tǒng)抗凝藥在預(yù)防血栓的同時(shí)，也抑制防止出血所必需的外源性凝血通路，導(dǎo)致生理性止血功能受損，增加顱內(nèi)出血、胃腸道出血等風(fēng)險(xiǎn)。

患者依從性差：多數(shù)傳統(tǒng)抗凝藥需要每日服用，部分藥物甚至需要頻繁監(jiān)測凝血功能、調(diào)整劑量，患者依從性大打折扣。

人體凝血機(jī)制通過內(nèi)源性和外源性凝血途徑協(xié)同作用，最終形成纖維蛋白凝塊實(shí)現(xiàn)止血。近年的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性凝血途徑在病理性血栓形成中起關(guān)鍵作用，而在生理性止血過程中作用有限[4-5]。例如，凝血因子XI（FXI）是內(nèi)源性凝血途徑的關(guān)鍵因子，但遺傳性FXI缺乏癥患者的栓塞事件較少，且自發(fā)性出血的發(fā)生率并未顯著升高。因此，抑制FXI可能在阻止血栓形成的同時(shí)，不影響正常的止血功能。在此背景下，Abelacimab作為全球首個進(jìn)入Ⅲ期臨床的FXI抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。作為全人源單克隆抗體，它特異性結(jié)合FXI的催化結(jié)構(gòu)域，雙重抑制FXI及其活性形式FXIa。通過僅阻斷內(nèi)源性病理性血栓形成，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，最大限度保護(hù)生理性止血功能[6]。臨床研究顯示，Abelacimab每月一次皮下注射，可使房顫患者發(fā)生各類出血事件（如胃腸道出血、腦出血、臨床相關(guān)非大出血）的風(fēng)險(xiǎn)大幅降低。尤其對于高出血風(fēng)險(xiǎn)人群（如腎功能不全者），其安全性優(yōu)勢顯著，有望重塑抗凝治療的新標(biāo)準(zhǔn)[6-8]。
 

圖2 創(chuàng)新機(jī)制解析：抑制FXI/FXIa，精準(zhǔn)打擊病理性血栓，保留生理性止血功能[5]

“人源化”小鼠立功：Abelacimab的臨床突破之路
聚焦Abelacimab的臨床前研究，該藥最初以MAA868為名，由諾華生物醫(yī)學(xué)研究所（瑞士巴塞爾）研發(fā)。研究顯示，MAA868是一種全人源、高效的FXI抗體，能夠“精準(zhǔn)捕捉”酶原（FXI）和活性酶（FXIa）的非活性酶原樣構(gòu)象。在犬類、靈長類動物以及人體實(shí)驗(yàn)中，MAA868均展現(xiàn)出強(qiáng)大而持久的抗凝活性，且安全性良好。由于MAA868不與小鼠FXI結(jié)合，傳統(tǒng)野生型小鼠疾病模型無法用于評估其藥效。為了評估MAA868的效果，研究人員采用了“人源化”小鼠模型：通過基因敲除小鼠自身的FXI基因，并注射重組人類FXI（hFXI），構(gòu)建了能夠模擬人類凝血機(jī)制的小鼠平臺。在氯化鐵誘導(dǎo)的頸動脈血栓模型中，MAA868顯著延長了活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT），展現(xiàn)了優(yōu)異的抗凝效果[9]。
 

圖3 “人源化”小鼠成功助力：MAA868顯著改善小鼠模型的凝血功能[9]

賽業(yè)生物血液學(xué)模型：助力凝血疾病研究，加速新藥研發(fā)
目前，F(xiàn)XI靶向療法的研發(fā)還包括小干擾RNA、反義寡核苷酸（ASO）和抗體等多種形式。這些療法需要靶向人類基因、mRNA或蛋白，因此需要人源化小鼠模型進(jìn)行臨床前評估。對于那些人類靶點(diǎn)藥物與小鼠基因或蛋白“不來電”的情況，基因人源化策略無疑是更優(yōu)選擇。只需將小鼠基因原位替換為人類基因，即可獲得穩(wěn)定表達(dá)人類蛋白的人源化模型。相較于Abelacimab臨床前研究中采用的注射重組人類蛋白構(gòu)建人源化模型的方法，基因人源化模型在穩(wěn)定性、遺傳性、可重復(fù)性和結(jié)論可靠性等方面更勝一籌。為推動凝血及其他血液疾病研究，賽業(yè)生物開發(fā)了包括FXI人源化（hF11）小鼠在內(nèi)的多款遺傳模型，成功助力相關(guān)領(lǐng)域的療法研發(fā)。
 

部分人源化小鼠驗(yàn)證數(shù)據(jù)如下：
FXI人源化人源化模型：hF11小鼠

圖4 FXI人源化小鼠（hF11）的凝血四項(xiàng)指標(biāo)與野生型小鼠相似

血友病A模型：FVIII基因敲除小鼠（F8 KO）

圖5 F8 KO小鼠出現(xiàn)與臨床血友病A患者類似的凝血指標(biāo)變化特征

血友病B模型：FIX基因敲除小鼠（F9 KO）

圖6 F9 KO小鼠出現(xiàn)與臨床血友病B患者類似的凝血指標(biāo)變化特征

β地中海貧血模型：HBB-bs&HBB-bt DKO小鼠

圖7 HBB-bs&HBB-bt DKO小鼠呈現(xiàn)與相似基因突變類型導(dǎo)致的β地中海貧血臨床表型

骨髓增殖性腫瘤：Jak2*V617F小鼠

圖8 Jak2*V617F小鼠具有顯著的MPN疾病表型

賽業(yè)生物HUGO計(jì)劃

賽業(yè)生物啟動了HUGO（Humanized Genomic Ortholog）計(jì)劃，誠邀全球合作伙伴共同開發(fā)新型全人源化模型助力新藥研發(fā)。HUGO-GT®全基因組人源化小鼠基于自主研發(fā)的TurboKnockout-Pro技術(shù)，對鼠源基因?qū)崿F(xiàn)原位替換，涵蓋了更豐富的干預(yù)靶點(diǎn)，同時(shí)搭載了更高效的大片段載體融合技術(shù)，可以作為萬能模板進(jìn)行針對性的突變定制服務(wù)，是更貼近真實(shí)世界生物機(jī)制的藥物臨床前研究模型。

HUGO-Ab®全人源抗體小鼠包含HUGO-Mab™全人單克隆抗體小鼠、HUGO-Light™全人共輕鏈抗體小鼠和HUGO-Nano™全人納米抗體小鼠，能夠在體內(nèi)產(chǎn)生具有高親和力和低免疫原性的全人源化抗體，為治療性抗體新藥提供了高效的研發(fā)引擎。