在生物的成長(zhǎng)歷程中，從幼年依賴照顧到成年獨(dú)立應(yīng)對(duì)各種狀況，行為模式發(fā)生著顯著變化，其中威脅回避行為的發(fā)展尤為關(guān)鍵。大腦的前額葉皮層（mPFC）在學(xué)習(xí)、決策以及應(yīng)對(duì)威脅等方面扮演著核心角色，其成熟過程貫穿至成年早期�，F(xiàn)有理論表明，mPFC 自上而下控制能力的變化與行為發(fā)展緊密相關(guān)，然而，該理論卻無法清晰闡釋其如何引發(fā)行為和認(rèn)知的非線性改變。那么，在大腦發(fā)育進(jìn)程中，mPFC 相關(guān)神經(jīng)通路究竟怎樣調(diào)控威脅回避行為？不同發(fā)育階段的這種調(diào)控機(jī)制又存在哪些差異？帶著這些疑問，本文展開了深入研究。
 

本文研究人員主要來自美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校和圣裘德兒童研究醫(yī)院。加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的團(tuán)隊(duì)成員涵蓋生理學(xué)、神經(jīng)科學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域，如 Cassandra B. Klune、Caitlin M. Goodpaster 等，在研究構(gòu)思、實(shí)驗(yàn)操作、數(shù)據(jù)分析和論文撰寫方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。圣裘德兒童研究醫(yī)院的 Lindsay A. Schwarz 在 AAV 克隆和生產(chǎn)上提供技術(shù)支持。研究綜合運(yùn)用神經(jīng)科學(xué)、生理學(xué)相關(guān)技術(shù)，如光纖光度法、光遺傳學(xué)技術(shù)、電生理學(xué)技術(shù)等，從多層面探究大腦發(fā)育與威脅回避行為的關(guān)系。

研究人員首先改進(jìn)平臺(tái)介導(dǎo)的回避（PMA）實(shí)驗(yàn)，結(jié)合關(guān)鍵要點(diǎn)追蹤技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)的定量行為分析；進(jìn)行主成分分析（PCA）降維；開展一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)，并使用新穎氣味測(cè)定法和洞板實(shí)驗(yàn)檢測(cè)先天探索行為。

選取幼年（P23）、青少年（P35）和成年（P60 及以上）小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究表明各年齡小鼠學(xué)習(xí)PMA的能力無差異，但在測(cè)試階段，幼年和青少年小鼠在威脅音下停留在平臺(tái)的時(shí)間較短，且青少年進(jìn)入安全平臺(tái)更慢、次數(shù)更少。主成分分析（PCA）表明，不同年齡組的回避行為模式存在差異，組內(nèi)行為特征也不同。對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些行為差異源于習(xí)得的威脅回避反應(yīng)，而非其他干擾因素。
 

圖1 威脅回避行為的發(fā)展變化  

接著運(yùn)用光纖光度法測(cè)量幼年、青少年和成年小鼠在 PMA 檢索期間 dmPFC、BLA 和 NAc 的神經(jīng)活動(dòng)；使用邏輯回歸研究神經(jīng)活動(dòng)與 PMA 行為之間的預(yù)測(cè)關(guān)系。向小鼠腦內(nèi)特定區(qū)域注入表達(dá) GCaMP6s 的腺相關(guān)病毒（AAV），植入光纖，在 PMA 檢索過程中同步成像 GCaMP6s 和對(duì)照熒光，記錄神經(jīng)活動(dòng)。之后通過邏輯回歸分析神經(jīng)活動(dòng)與行為之間的關(guān)系。結(jié)果表明在PMA測(cè)試中，成年小鼠的dmPFC（背內(nèi)側(cè)前額葉皮層）對(duì)威脅信號(hào)反應(yīng)獨(dú)特：威脅音調(diào)出現(xiàn)時(shí)活動(dòng)激增，進(jìn)入安全平臺(tái)后則快速降低，且其活動(dòng)能更精準(zhǔn)預(yù)測(cè)威脅與安全環(huán)境。此外，成年小鼠退出平臺(tái)時(shí)BLA（基底外側(cè)杏仁核）的神經(jīng)活動(dòng)明顯高于青少年，表明不同年齡組的探索行為存在神經(jīng)機(jī)制差異。
 

圖2 PMA 行為背后的區(qū)域和年齡特異性神經(jīng)動(dòng)力學(xué)

圖3 發(fā)育中 dmPFC 通路在 PMA 中的行為作用

研究人員通過注射病毒載體標(biāo)記突觸，利用共聚焦顯微鏡觀察 dmPFC 在 BLA 和 NAc 的軸突和突觸密度；使用 ChR2 輔助電路映射技術(shù)，結(jié)合全細(xì)胞膜片鉗記錄，測(cè)量突觸傳遞強(qiáng)度。發(fā)現(xiàn)在 dmPFC - NAc 通路，軸突密度從幼年到成年顯著下降，突觸后電流幅度增加；在 dmPFC - BLA 通路，軸突密度從幼年到青春期顯著下降，成年時(shí) bouton 密度增加。成年小鼠在恐懼條件反射后，dmPFC - BLA 通路的突觸強(qiáng)度和 E/I 比值顯著增加。

圖4 dmPFC 通路的突觸發(fā)育

通過注射表達(dá) ChR2 - 增強(qiáng)黃色熒光蛋白的 AAV 和逆行示蹤病毒，訓(xùn)練小鼠進(jìn)行 PMA，光遺傳刺激后免疫染色，量化 Fos 表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)成年小鼠中 Fos + BLA - NAc 細(xì)胞數(shù)量顯著高于青少年和幼年小鼠，表明激活 dmPFC 投射通過更強(qiáng)地激活 BLA - NAc 通路促進(jìn)成年小鼠的回避行為。dmPFC 在青少年小鼠中與 NAc 中 TAC1 表達(dá)細(xì)胞的功能連接更強(qiáng)，可能導(dǎo)致其低回避水平。

最終結(jié)論表明幼年和青少年小鼠的威脅回避水平低于成年小鼠且行為特征獨(dú)特，dmPFC–NAc 和 dmPFC–BLA 通路在不同發(fā)育階段的架構(gòu)和功能存在差異，這些差異源于突觸成熟、功能連接變化等，共同塑造了年齡特異性的威脅回避行為模式。
 

圖5 發(fā)育中 dmPFC 通路的功能連接性

參考文獻(xiàn)：Klune, C.B., Goodpaster, C.M., Gongwer, M.W. et al. Developmentally distinct architectures in top–down pathways controlling threat avoidance. Nat Neurosci (2025).

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請(qǐng)參考原文深入學(xué)習(xí)。
 

想了解更多內(nèi)容，獲取相關(guān)咨詢請(qǐng)聯(lián)系 
電   話：+86-0731-84428665
伍經(jīng)理：+86-180 7516 6076
徐經(jīng)理：+86-138 1744 2250
郵   箱：consentcs@163.com