摘要：研究人員利用人工智能篩選了20,000個人類蛋白編碼基因中的典型前激素轉(zhuǎn)化酶切割位點。

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種天然存在的分子BRP，其在抑制食欲和減少體重方面與司美格魯肽（商品名Ozempic）相似，但在動物實驗中未出現(xiàn)如惡(空)心、便秘和顯著肌肉流失等藥物副作用。

新發(fā)現(xiàn)的分子BRP通過一條獨立但類似的代謝途徑發(fā)揮作用，并激活大腦中不同的神經(jīng)元，似乎提供了一種更具針對性的體重減少方法。司美格魯肽作用的受體不僅存在于大腦，還存在于腸道、胰腺和其他組織，因此Ozempic具有廣泛的效果，包括減緩食物在消化道的移動和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎專門作用于控制食欲和代謝的下丘腦。

該發(fā)表在《Nature》雜志文章的主要作者包括資深研究科學(xué)家Laetitia coasolo博士。

該研究的資深作者、病理學(xué)助理教授Katrin Svensson博士表示，semaglutide靶向的受體存在于大腦中，但也存在于腸道、胰腺和其他組織中。這就是為什么Ozempic具有廣泛的作用，包括減緩食物通過消化道的運動和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎只作用于控制食欲和新陳代謝的下丘腦。

但BRP的發(fā)現(xiàn)得益于人工智能技術(shù)的應(yīng)用。

如果沒有人工智能來篩選一種叫做原激素（prohormones）的蛋白質(zhì)，這項研究是不可能完成的。原激素是一種生物惰性分子，當(dāng)它們被其他蛋白質(zhì)切割成更小的肽片段時，就會變得活躍起來；這些多肽中的一些然后作為激素調(diào)節(jié)復(fù)雜的生物結(jié)果，包括大腦和其他器官的能量代謝。

每個原激素可以以多種方式分裂，以產(chǎn)生過多的功能肽子代。但是，用傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)分離方法，很難從蛋白質(zhì)降解和加工的大量自然副產(chǎn)品的生物湯中挑選出肽激素（相對罕見）。

研究人員將重點放在了原激素轉(zhuǎn)化酶1/3上，該酶能在特定的氨基酸序列上分離原激素，已知與人類肥胖有關(guān)。其中一種肽產(chǎn)物是胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)，它能調(diào)節(jié)食欲和血糖水平。semaglutide通過模仿GLP-1在體內(nèi)的作用而起作用。研究小組求助于人工智能來幫助他們識別參與能量代謝的其他肽。

肽預(yù)測

研究人員沒有手動從組織中分離蛋白質(zhì)和多肽，也沒有使用質(zhì)譜等技術(shù)來識別成千上萬的多肽，而是設(shè)計了一種計算機算法，他們將其命名為肽預(yù)測器，以識別所有20,000個人類蛋白質(zhì)編碼基因中典型的激素原轉(zhuǎn)化酶切割位點。然后他們把注意力集中在編碼細(xì)胞外分泌的蛋白質(zhì)的基因上——這是激素的一個關(guān)鍵特征——這些蛋白質(zhì)有四個或更多可能的切割位點。這樣做將搜索范圍縮小到373個原激素，這是一個可以控制的數(shù)字，可以篩選它們的生物效應(yīng)。
 

“這個算法絕對是我們發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵，"Svensson說。

Peptide Predictor預(yù)測，激素原轉(zhuǎn)化酶1/3將從373個蛋白中產(chǎn)生2683個肽。Coassolo和Svensson專注于可能在大腦中具有生物活性的序列。他們篩選了包括GLP-1在內(nèi)的100種多肽，以檢測其激活實驗室培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞的能力。

正如預(yù)期的那樣，GLP-1肽對神經(jīng)元細(xì)胞有強大的作用，其活性比對照細(xì)胞增加了三倍。但是一種僅由12個氨基酸組成的小肽使細(xì)胞的活性比對照組提高了10倍。研究人員將這種肽命名為BRP，基于它的母體原激素，BPM/視黃酸誘導(dǎo)神經(jīng)特異性2，或BRINP2 （BRINP2相關(guān)肽）。

當(dāng)研究人員在瘦小鼠和迷你豬身上測試BRP的效果時（它們比小鼠更能反映人類的新陳代謝和飲食模式），他們發(fā)現(xiàn)，在喂食前肌肉注射BRP，在這兩種動物模型中，在接下來的一個小時內(nèi)，BRP的攝取量減少了50%。每天注射BRP的肥胖小鼠在14天內(nèi)平均減少了3克——幾乎是由于脂肪的減少——而對照組動物在同一時期增加了3克左右。小鼠還表現(xiàn)出改善的葡萄糖和胰島素耐受性。

對小鼠和豬的行為研究發(fā)現(xiàn)，在治療動物的運動、飲水、焦慮行為或糞便產(chǎn)生方面沒有差異。對生理和腦活動的進(jìn)一步研究表明，BRP激活的代謝和神經(jīng)元通路與GLP-1或semaglutide激活的通路不同。

研究人員希望進(jìn)一步識別BRP的細(xì)胞表面受體，并探索其作用機制。他們還計劃開發(fā)延長BRP作用時間的方法，以便在人體中實現(xiàn)更便捷的給藥方案。Svensson表示：“我們迫切希望了解BRP在人體中的安全性和有效性，這可能是治療肥胖的突破性進(jìn)展。"

參考資料

[1] Bispecific antibodies targeting the N-terminal and receptor binding domains potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern