QbD是一個(gè)科學(xué)技術(shù)及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相結(jié)合的系統(tǒng)性研發(fā)方法，它始于預(yù)先制定好的目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解及控制。QbD從患者對(duì)藥品的臨床需求著手，先確定藥品質(zhì)量的目標(biāo)概況（QualityTargetProduct Profile，QTPP），形成產(chǎn)品開發(fā)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。
QTPP是QbD的基本元素，是從理論上進(jìn)行前瞻性總結(jié)某個(gè)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性，以確保最終藥物在臨床上的安全性與有效性。QTPP 主要考慮臨床使用條件、給藥途徑、劑型和藥物傳遞系統(tǒng)、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)或生物等效性、劑量規(guī)格、藥品包裝材料和形式等因素。
對(duì)于一個(gè)注射劑，需要考慮：在臨床使用時(shí)是否需要溶于溶液稀釋后再給藥?稀釋溶液pH是否會(huì)影響藥物穩(wěn)定性?如果該藥品是滴注給藥，那么多長時(shí)間放置，可以保證藥物的穩(wěn)定性?還要考慮到：如果病床靠近窗口，在太陽的照射下，滴注樣品仍然需要穩(wěn)定等。QTPP通常需要公司的各部門一起討論，并由各部門批準(zhǔn)。除了制劑開發(fā)部門，還包括臨床研發(fā)部門、臨床前研究(藥代和毒理研究)部門、藥事法規(guī)部門、工業(yè)生產(chǎn)部門等，如果從藥品研發(fā)初始階段就在腦海中形成QTPP的概念，那么，最終我們可獲得一個(gè)穩(wěn)健的處方及生產(chǎn)工藝，并且能保產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
QTPP明確之后，便要查詢相關(guān)資料，或開展試驗(yàn)來確定藥物的理化和生物學(xué)性質(zhì)(即處方前研究)，再結(jié)合醫(yī)學(xué)、市場、運(yùn)營、法規(guī)需求，確定生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、療效可靠產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CriticalQuality Attributes, CQA)。關(guān)鍵質(zhì)量屬性反映的是成品在內(nèi)的產(chǎn)出物料(中間體)的某種物理、化學(xué)、生物學(xué)等性質(zhì)或特征，當(dāng)這一性質(zhì)或特征在一個(gè)適當(dāng)?shù)南薅�、范圍或分布�?nèi)，才能確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)口服固體制劑(oral soliddosage，OSD）質(zhì)量屬性包括其有效成分鑒別、含量、含量均勻度、降解產(chǎn)物、殘留溶劑、藥物釋放或溶出度、水分含量、微生物限度，以及物理屬性，如顏色、形狀、大小、氣味、產(chǎn)品刻痕和脆碎度等。在這個(gè)過程中，會(huì)形成CQA報(bào)告，關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認(rèn)定需要得到整個(gè)開發(fā)團(tuán)隊(duì)(藥企各部門)的認(rèn)可。根據(jù)這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性和處方前研究報(bào)告，制劑開發(fā)團(tuán)隊(duì)將起草制劑產(chǎn)品開發(fā)策略，在得到制劑部門管理層認(rèn)可后，進(jìn)入產(chǎn)品開發(fā)階段。
OSD藥品的這些質(zhì)量屬性可以是關(guān)鍵的質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQA），也可以是非關(guān)鍵性的。一個(gè)質(zhì)量屬性是否關(guān)鍵，取決于當(dāng)該屬性超出可接受范圍時(shí)對(duì)患者引起的傷害程度，應(yīng)該依據(jù)化合物的特性和制劑劑型的特點(diǎn)確定制劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。
QbD中對(duì)QTTP和CQA的研究確定是圍繞患者的需求和對(duì)患者產(chǎn)生的影響來決定，并以臨床療效和安全為目標(biāo)。QTPP與CQA可以是包含關(guān)系，從QTPP中挑選出CQAs的關(guān)鍵在于如果某種屬性超出了范圍時(shí)，由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估獲得的該屬性對(duì)病人是否有重大影響。
對(duì)于仿制藥而言，QTTP和CQA通常是通過研究參比制劑的說明書以及參比制劑的質(zhì)量屬性等來確定。參比制劑的研究包括但不限于以下內(nèi)容：了解參比制劑的適應(yīng)癥、適用人群、用法用量、最大日劑量、藥理作用、藥動(dòng)學(xué)以及輔料成分等；進(jìn)行必要的逆向工程研究參比制劑可能的處方組成和工藝；進(jìn)行必要的檢驗(yàn)從而了解參比制劑的各項(xiàng)質(zhì)量屬性如含量、雜質(zhì)、有機(jī)殘留、水分、硬度、崩解及溶出等。
小試開發(fā)
產(chǎn)品開發(fā)首先要在小試規(guī)模進(jìn)行。由于在這個(gè)時(shí)期的原料藥來源非常有限，制劑開發(fā)通常以配方研究為主，伴以手工制備。主要根據(jù)物理藥劑理念，探索哪些原料藥的性質(zhì)、輔料性質(zhì)以及不同制劑概念將會(huì)對(duì)制劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有顯著影響，同時(shí)對(duì)技術(shù)瓶頸攻關(guān)。對(duì)于一些新型制劑的功能需求，還需考慮添加功能輔料。需要注意的是，功能輔料的選擇必須在FDA公布的“質(zhì)”和“量”的范圍。
工藝開發(fā)
在小試開發(fā)基本達(dá)到開發(fā)要求，所制備的產(chǎn)品基本符合產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性要求后，制劑開發(fā)工作進(jìn)入工藝開發(fā)階段。在此過程，主要是根據(jù)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確定生產(chǎn)工藝路線，同時(shí)根據(jù)工藝的需求調(diào)整輔料。工藝開發(fā)的主要成果是確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟及其工藝參數(shù)范圍。值得一提的是，在制劑開發(fā)過程中，隨時(shí)需要考慮產(chǎn)業(yè)化的可行性。比如，制劑研發(fā)人員應(yīng)盡量選用成熟、重現(xiàn)性好、簡單、低成本工藝。選擇的工藝及設(shè)備需要得到生產(chǎn)部門的確認(rèn)，所選擇的輔料需與生產(chǎn)部門一致。筆者的經(jīng)驗(yàn)是，制劑開發(fā)部門最好使用生產(chǎn)部門的輔料進(jìn)行處方開發(fā)和工藝開發(fā)，選擇的生產(chǎn)工藝及設(shè)備需要考慮生產(chǎn)部門的可行性。比如筆者曾經(jīng)歷過的情況，由于日本與美國對(duì)PEG6000的定義不同，同一公司內(nèi)部不同部門使用不同輔料，造成技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)出現(xiàn)困惑。所以，若不關(guān)注輔料來源，必然會(huì)影響到研發(fā)階段與上市后批量生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的質(zhì)量差異。
工藝放大
在制劑產(chǎn)品的工藝路線確定后，產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)入工藝放大階段。在這個(gè)階段，主要根據(jù)中試生產(chǎn)和商業(yè)生產(chǎn)批次規(guī)模，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，同時(shí)也會(huì)根據(jù)工藝的需求進(jìn)一步調(diào)整輔料;也運(yùn)用數(shù)學(xué)模型、統(tǒng)計(jì)方法等(如可能，運(yùn)用在線分析系統(tǒng)PAT)，確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟及其參數(shù)范圍，在此過程中還有必要在關(guān)鍵工藝步驟的參數(shù)范圍邊緣生產(chǎn)批次;確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟所可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，并建立風(fēng)險(xiǎn)控制步驟。
技術(shù)轉(zhuǎn)移
制劑開發(fā)的最終目的是將所開發(fā)的產(chǎn)品處方和工藝移交給生產(chǎn)部門進(jìn)行生產(chǎn)，這個(gè)制劑研發(fā)部門與制劑產(chǎn)品生產(chǎn)部門的交接過程，稱為技術(shù)轉(zhuǎn)移。通常，技術(shù)轉(zhuǎn)移首先需要起草技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，應(yīng)根據(jù)公司規(guī)定的模版，先由制劑研發(fā)部門起草，然后由生產(chǎn)部門審閱，并由雙方簽字確定。如生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜，可由研發(fā)部門進(jìn)行預(yù)生產(chǎn)一定的批次量，再轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)部門。技術(shù)轉(zhuǎn)移一般生產(chǎn)三批：第一批由研發(fā)人員負(fù)責(zé)生產(chǎn)，稱為演示批;第二批由雙方共同負(fù)責(zé)生產(chǎn)，稱為交接批;第三批由生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)生產(chǎn)，稱為驗(yàn)收批。
后記
所有的質(zhì)量屬性都是產(chǎn)品的目標(biāo)元素，這些屬性可以是關(guān)鍵性的，也可以是非關(guān)鍵性的；但它們均應(yīng)該通過一系列好的質(zhì)量管理體系、合適的處方、以及工藝設(shè)計(jì)來獲得。在藥物研發(fā)過程中，我們一般僅關(guān)注那些會(huì)受處方、工藝影響較大的一些CQAs。