2024年4月19日西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Eric J. Nestler和洛克菲勒大學(xué) Jeffrey M. Friedman團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表文章揭示了藥物濫用引起機(jī)體內(nèi)源性需求（水和食物）紊亂的分子、環(huán)路機(jī)制。

01、NAc是嗎啡和可卡因引起自然獎(jiǎng)賞反應(yīng)的紊亂的關(guān)鍵核團(tuán)

接受可卡因訓(xùn)練（藥物成癮）后的禁食小鼠在重新獲得自由攝入食物的前半小時(shí)內(nèi)攝入食物顯著減少，而嗎啡成癮引起的抑制進(jìn)食行為的作用可持續(xù)4小時(shí)。在接受5天的可卡因或嗎啡訓(xùn)練期間小鼠的進(jìn)食、攝水量減少，體重也顯著降低。此外，在戒斷期間，禁食或禁水小鼠在重新攝水、進(jìn)食后攝入量也降低。

進(jìn)一步通過(guò)全腦c-FOS標(biāo)記實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可卡因激活的腦區(qū)、嗎啡激活的腦區(qū)以及兩者共同激活的腦區(qū)，其中前扣帶皮層、外側(cè)杏仁核（LA）、伏隔核（NAc)、外側(cè)隔核等腦區(qū)為兩種藥物均激活的腦區(qū)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在急性或慢性可卡因或嗎啡訓(xùn)練后激活的腦區(qū)中，NAc腦區(qū)激活較為顯著。慢性抑制NAc core腦區(qū)神經(jīng)元活性后可阻斷可卡因或嗎啡復(fù)吸后對(duì)食物和水?dāng)z入的抑制作用。

圖1：NAc是嗎啡和可卡因引起自然獎(jiǎng)賞反應(yīng)紊亂的關(guān)鍵核團(tuán)

02、嗎啡和可卡因?qū)�NAc D1 和D2 MSN神經(jīng)元的調(diào)控存在差異

NAc core腦區(qū)廣泛分布多巴胺1型（D1)和2型受體（D2)中型棘突神經(jīng)元(MSN)。禁食小鼠在重?cái)z食階段光激活NAc core腦區(qū)D1或D2受體神經(jīng)元后可抑制攝食。激活D1受體神經(jīng)元增加小鼠活動(dòng)，并偏好停留在光刺激一側(cè)，編碼正向價(jià)值，激活D2受體神經(jīng)元抑制小鼠活動(dòng)，逃避光刺激一側(cè)，編碼負(fù)向價(jià)值。

為進(jìn)一步觀察NAc core腦區(qū)D1和D2受體神經(jīng)元在接受自然獎(jiǎng)賞（食物、水）和藥物獎(jiǎng)賞（可卡因或嗎啡）刺激下獨(dú)立響應(yīng)或同時(shí)響應(yīng)自然和藥物獎(jiǎng)賞的神經(jīng)元群，雙光子活體成像檢測(cè)到（與自然獎(jiǎng)賞相比）可卡因激活D1 MSN神經(jīng)元的幅度更強(qiáng)烈，但在激活D2 MSN神經(jīng)元兩種獎(jiǎng)賞刺激并無(wú)差異。嗎啡激活的D1 和D2 MSN神經(jīng)元群的效應(yīng)均比自然獎(jiǎng)賞引起的激活更強(qiáng)。盡管存在上述神經(jīng)元群對(duì)不同獎(jiǎng)賞刺激存在差異，但也存在同時(shí)響應(yīng)兩種獎(jiǎng)賞刺激的神經(jīng)元群。

進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)D1 和D2 MSN神經(jīng)元群對(duì)嗎啡和可卡因的獎(jiǎng)賞刺激存在差異：在5天的可卡因訓(xùn)練過(guò)程中，可卡因激活D1 MSN神經(jīng)元群效應(yīng)會(huì)逐漸增強(qiáng)，但D2 MSN神經(jīng)元群并不存在這種擴(kuò)增作用。在嗎啡訓(xùn)練過(guò)程中對(duì)D1 和D2 MSN神經(jīng)元群的激活均存在增強(qiáng)效應(yīng)。在可卡因戒斷期間可降低食物或水自然獎(jiǎng)賞刺激對(duì)D1 MSN神經(jīng)元群的激活，但不影響D2 MSN神經(jīng)元群的激活；嗎啡戒斷期間可增強(qiáng)食物或水自然獎(jiǎng)賞刺激對(duì)D2 MSN神經(jīng)元群的激活，但不影響D1 MSN神經(jīng)元群的激活,上述結(jié)果表明藥物濫用可調(diào)控生理狀態(tài)下NAc core腦區(qū)神經(jīng)元活性。

圖2、嗎啡和可卡因?qū)�NAc D1 和D2 MSN神經(jīng)元的調(diào)控存在差異

03、藥物濫用引起自然獎(jiǎng)賞紊亂的關(guān)鍵分子和神經(jīng)環(huán)路

為進(jìn)一步探究P2Y6受體信號(hào)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的特異性作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)將癲癇模型野生型和P2Y6受體敲除小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞組學(xué)測(cè)序，發(fā)現(xiàn)富集表達(dá)的基因主要是I型干擾素(IFN)和NF-kB炎癥信號(hào)通路。高通量流式細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)癲癇模型野生型小鼠海馬和皮層小膠質(zhì)細(xì)胞NF-kB炎癥信號(hào)下游分子TNF-α 和 IL-1β表達(dá)顯著增加。此外，進(jìn)一步分子實(shí)驗(yàn)表明吞噬活性越強(qiáng)的小膠質(zhì)細(xì)胞更可能具有促炎癥效應(yīng)。

癲癇發(fā)生期野生型小鼠海馬神經(jīng)元丟失比例高達(dá)40%，新物體認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙，在敲除P2Y6受體或過(guò)表達(dá)ATP2B2可減少神經(jīng)元丟失，改善認(rèn)知功能障礙。

圖3： 敲除P2Y₆受體減少癲癇模型神經(jīng)元丟失

04、總結(jié)

本文揭示了伏隔核可作為嗎啡和可卡因引起自然獎(jiǎng)賞（食物和水）反應(yīng)的紊亂的關(guān)鍵核團(tuán)，并進(jìn)一步揭示了Rheb是誘發(fā)上述變化的關(guān)鍵分子信號(hào)之一，也揭示了伏隔核調(diào)控藥物獎(jiǎng)賞和自然獎(jiǎng)賞的神經(jīng)環(huán)路。