小鼠模型助力解析小腸的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及不吃早餐引發(fā)的嚴(yán)重后果
小腸在人體中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它負(fù)責(zé)吸收營(yíng)養(yǎng)、分泌激素、與微生物群相互作用，以及保護(hù)宿主免受病原體侵害。小腸通常從兩方面吸收營(yíng)養(yǎng)：腸道會(huì)吸收飲食營(yíng)養(yǎng)和微生物代謝產(chǎn)物（腸腔面），血管則為小腸提供來自宿主營(yíng)養(yǎng)庫的系統(tǒng)代謝物（血供面）。
這種雙向的供應(yīng)系統(tǒng)提供了一種獨(dú)特的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，每種供應(yīng)方式都對(duì)小腸的空間特化區(qū)域和細(xì)胞類型產(chǎn)生了不同的生理影響。之前的研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入小腸的“途徑”會(huì)產(chǎn)生局部和系統(tǒng)效應(yīng)，但兩種途徑具體如何影響小腸生理學(xué)，目前還不清楚。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王迪教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院劉琬璐團(tuán)隊(duì)合作繪制了一張綜合的高分辨率圖譜，并生成了小腸雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)環(huán)境的多層調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)不吃早餐會(huì)引發(fā)腸道對(duì)脂質(zhì)的過度吸收，進(jìn)而增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究成果于2024年10月19日發(fā)表在《Cell》雜志上。
研究材料與方法
研究人員設(shè)計(jì)了三種小鼠喂養(yǎng)模式并收集了小鼠腸道間質(zhì)液（GIF），采用無偏的代謝組學(xué)和定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析了GIF的組成，并通過16S核糖體DNA測(cè)序（rDNA-seq）和批量細(xì)胞RNA測(cè)序（RNA-seq）分別鑒定了空腸組織的黏膜相關(guān)微生物組和腸道轉(zhuǎn)錄組，以此來繪制小腸的雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)圖譜。他們還利用單細(xì)胞RNA測(cè)序評(píng)估了空腸內(nèi)不同細(xì)胞類型對(duì)雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的反應(yīng)，并利用MALDI-MSI方法對(duì)代謝物進(jìn)行空間定位和半定量。此外，在評(píng)估不吃早餐的影響時(shí)，他們使用了載脂蛋白E基因敲除小鼠（Apoe-/-，賽業(yè)生物提供）。
技術(shù)路線
研究結(jié)果
從多個(gè)尺度描繪小腸中的雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)
為了全面研究雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)的影響，研究人員設(shè)計(jì)了三種小鼠喂養(yǎng)模式，分別是對(duì)照組小鼠（Sham），自由進(jìn)食飼料并通過靜脈注射生理鹽水；腸外營(yíng)養(yǎng)組小鼠（TPN），剝奪飼料并通過靜脈注射營(yíng)養(yǎng)液；以及禁食組小鼠（Starvation），剝奪飼料并通過靜脈注射生理鹽水（圖1）。
他們發(fā)現(xiàn)，通過腸腔面提供營(yíng)養(yǎng)，腸道會(huì)優(yōu)先富集脂質(zhì)和膽汁酸代謝物，而血供面營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)則誘導(dǎo)碳水化合物和有機(jī)酸的積累。通過整合分析，他們發(fā)現(xiàn)腸腔面營(yíng)養(yǎng)對(duì)脂質(zhì)吸收和代謝、上皮屏障功能和激素分泌有影響。相比之下，血供面營(yíng)養(yǎng)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)組成、DNA合成和免疫調(diào)節(jié)有更大的影響。這些結(jié)果表明小腸的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)環(huán)境在許多方面存在顯著的異質(zhì)性。
圖1. 描繪小腸中的雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)
兩種營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)方式在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收上存在差異
接下來，研究人員以葡萄糖、膽固醇和谷氨酰胺為代表，重點(diǎn)研究了它們的腸道吸收。他們通過口服（腸腔面）或靜脈注射（血供面）的方式向小鼠體內(nèi)注入了2-NBDG、Cy3-膽固醇和Cy5-谷氨酰胺，并利用熒光顯微鏡觀察了熒光標(biāo)記的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在小腸絨毛內(nèi)的時(shí)空分布。
當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過腸腔面提供時(shí)，葡萄糖的吸收幾乎沿小腸絨毛均勻分布，而膽固醇的吸收則主要發(fā)生在絨毛頂端。令人驚訝的是，吸收的谷氨酰胺主要積累在杯狀細(xì)胞和簇細(xì)胞中。不過，在通過血供面提供營(yíng)養(yǎng)時(shí)，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收模式相似，沒有出現(xiàn)明顯的區(qū)域或細(xì)胞類型特異性。由此可見，兩種營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)機(jī)制在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收模式上存在明顯差異。
研究人員推斷，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的差異賦予了小腸異質(zhì)性的代謝環(huán)境，以支持不同細(xì)胞類型的特定功能。為此，他們采用了MALDI-MSI方法結(jié)合PAS/AB染色對(duì)空腸組織開展原位代謝分析，發(fā)現(xiàn)杯狀細(xì)胞表現(xiàn)出較高的谷氨酰胺積累，這與前面的研究結(jié)果一致。
那么，谷氨酰胺攝取是否在粘液分泌中發(fā)揮作用呢？利用不含谷氨酰胺（Gln）的食物喂養(yǎng)小鼠后，他們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，Gln組的粘液分泌大大減少。這導(dǎo)致棲息在疏松粘液層的細(xì)菌數(shù)量顯著減少，而且小鼠更容易受到病原菌的侵襲。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)，通過進(jìn)食攝取谷氨酰胺在促進(jìn)杯狀細(xì)胞產(chǎn)生粘液方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)模式調(diào)節(jié)小腸屏障的完整性
小腸上皮是一種結(jié)構(gòu)嚴(yán)密的組織，需要精確調(diào)控的空間分區(qū)來發(fā)揮腸細(xì)胞的功能。研究人員在分析各組小鼠的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)和腸道間質(zhì)液的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，在僅僅通過血供面提供營(yíng)養(yǎng)時(shí)，真菌代謝產(chǎn)物細(xì)胞松弛素H（CyH）顯著增加，這種代謝產(chǎn)物能夠破壞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架。
為了評(píng)估CyH與小腸屏障功能之間的相關(guān)性，他們采用靶向定量代謝組學(xué)方法來檢測(cè)腸道間質(zhì)液中的CyH水平。在只有腸道外營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)（也就是不吃飯只輸液）時(shí)，腸道間質(zhì)液中的CyH含量顯著增加，同時(shí)小腸通透性也增加。利用抗真菌藥物處理后，CyH積累和屏障功能損傷都得到了恢復(fù)，表明真菌代謝產(chǎn)物在腸道外營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)對(duì)屏障功能的調(diào)節(jié)中起著因果作用。
不吃早餐會(huì)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞吸收脂質(zhì)
最后，研究人員探討了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)剝奪如何誘導(dǎo)小腸營(yíng)養(yǎng)吸收的動(dòng)態(tài)適應(yīng)。小鼠在不同時(shí)間的腸道外營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)（0-24小時(shí)）后再攝入葡萄糖、膽固醇和谷氨酰胺。他們發(fā)現(xiàn)，在腸道外營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)16小時(shí)后，通過腸腔面提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（特別是脂質(zhì)）在小腸中的吸收效率顯著提高（圖2）。這個(gè)結(jié)果讓他們想起了現(xiàn)在年輕人中比較常見的不吃早餐的現(xiàn)象。
為了模擬不吃早餐（BSF）的進(jìn)食習(xí)慣，研究人員設(shè)計(jì)了一種自動(dòng)的投喂裝置，將喂食時(shí)間限制在ZT16-ZT24，而對(duì)照組的喂食時(shí)間為ZT12-ZT24。10天后，他們發(fā)現(xiàn)在BSF組小鼠空腸上皮細(xì)胞內(nèi)，編碼關(guān)鍵膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Npc1l1基因表達(dá)水平顯著上升，編碼脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Fabp2基因表達(dá)水平也上升。有趣的是，模擬不吃午餐或不吃晚餐的喂食模式對(duì)Npc1l1上調(diào)的影響逐漸減弱（圖2），表明不吃早餐對(duì)營(yíng)養(yǎng)吸收適應(yīng)的影響更大。
之前的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，不吃早餐與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但潛在機(jī)制仍不清楚。于是，研究人員使用了易患動(dòng)脈粥樣硬化的載脂蛋白E基因敲除小鼠（Apoe-/-，由賽業(yè)生物提供），采用BSF或?qū)φ漳Ｊ轿桂B(yǎng)10周。他們發(fā)現(xiàn)，BSF導(dǎo)致Npc1l1的上皮表達(dá)及其從細(xì)胞表面到細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的內(nèi)吞作用急劇增加，表明小腸在BSF條件下對(duì)膽固醇的吸收增加。此外，BSF導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病灶面積顯著增加，病灶中積累了更多的脂質(zhì)和膠原蛋白。
結(jié)論
總的來說，研究人員繪制了一張高分辨率的小腸雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)環(huán)境圖譜（圖3）。通過追蹤有代表性的營(yíng)養(yǎng)素和分析特定區(qū)域的代謝活動(dòng)，他們呈現(xiàn)了營(yíng)養(yǎng)吸收的時(shí)空動(dòng)態(tài)和細(xì)胞類型傾向性，以及絨毛內(nèi)特定區(qū)域的代謝異質(zhì)性。此外，他們還發(fā)現(xiàn)不吃早餐的后果比不吃午餐或晚餐更嚴(yán)重，特定窗口期缺乏腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過度吸收，進(jìn)而增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
原文檢索
Zhang et al., A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.012
這種雙向的供應(yīng)系統(tǒng)提供了一種獨(dú)特的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，每種供應(yīng)方式都對(duì)小腸的空間特化區(qū)域和細(xì)胞類型產(chǎn)生了不同的生理影響。之前的研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入小腸的“途徑”會(huì)產(chǎn)生局部和系統(tǒng)效應(yīng)，但兩種途徑具體如何影響小腸生理學(xué)，目前還不清楚。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王迪教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院劉琬璐團(tuán)隊(duì)合作繪制了一張綜合的高分辨率圖譜，并生成了小腸雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)環(huán)境的多層調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)不吃早餐會(huì)引發(fā)腸道對(duì)脂質(zhì)的過度吸收，進(jìn)而增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究成果于2024年10月19日發(fā)表在《Cell》雜志上。
研究材料與方法
技術(shù)路線
設(shè)計(jì)三種小鼠喂養(yǎng)模式，利用多種技術(shù)繪制小腸的雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)圖譜
↓
追蹤宏量營(yíng)養(yǎng)素在小腸絨毛內(nèi)的時(shí)空分布，分析絨毛內(nèi)特定區(qū)域的代謝異質(zhì)性
↓
利用單細(xì)胞測(cè)序和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)來分析營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)模式對(duì)腸上皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用
↓
探討營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)剝奪如何誘導(dǎo)小腸營(yíng)養(yǎng)吸收的動(dòng)態(tài)適應(yīng)，深入分析不吃早餐有何影響
↓
追蹤宏量營(yíng)養(yǎng)素在小腸絨毛內(nèi)的時(shí)空分布，分析絨毛內(nèi)特定區(qū)域的代謝異質(zhì)性
↓
利用單細(xì)胞測(cè)序和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)來分析營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)模式對(duì)腸上皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用
↓
探討營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)剝奪如何誘導(dǎo)小腸營(yíng)養(yǎng)吸收的動(dòng)態(tài)適應(yīng)，深入分析不吃早餐有何影響
研究結(jié)果
從多個(gè)尺度描繪小腸中的雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)
為了全面研究雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)的影響，研究人員設(shè)計(jì)了三種小鼠喂養(yǎng)模式，分別是對(duì)照組小鼠（Sham），自由進(jìn)食飼料并通過靜脈注射生理鹽水；腸外營(yíng)養(yǎng)組小鼠（TPN），剝奪飼料并通過靜脈注射營(yíng)養(yǎng)液；以及禁食組小鼠（Starvation），剝奪飼料并通過靜脈注射生理鹽水（圖1）。
他們發(fā)現(xiàn)，通過腸腔面提供營(yíng)養(yǎng)，腸道會(huì)優(yōu)先富集脂質(zhì)和膽汁酸代謝物，而血供面營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)則誘導(dǎo)碳水化合物和有機(jī)酸的積累。通過整合分析，他們發(fā)現(xiàn)腸腔面營(yíng)養(yǎng)對(duì)脂質(zhì)吸收和代謝、上皮屏障功能和激素分泌有影響。相比之下，血供面營(yíng)養(yǎng)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)組成、DNA合成和免疫調(diào)節(jié)有更大的影響。這些結(jié)果表明小腸的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)環(huán)境在許多方面存在顯著的異質(zhì)性。
圖1. 描繪小腸中的雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)系統(tǒng)
兩種營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)方式在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收上存在差異
接下來，研究人員以葡萄糖、膽固醇和谷氨酰胺為代表，重點(diǎn)研究了它們的腸道吸收。他們通過口服（腸腔面）或靜脈注射（血供面）的方式向小鼠體內(nèi)注入了2-NBDG、Cy3-膽固醇和Cy5-谷氨酰胺，并利用熒光顯微鏡觀察了熒光標(biāo)記的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在小腸絨毛內(nèi)的時(shí)空分布。
當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過腸腔面提供時(shí)，葡萄糖的吸收幾乎沿小腸絨毛均勻分布，而膽固醇的吸收則主要發(fā)生在絨毛頂端。令人驚訝的是，吸收的谷氨酰胺主要積累在杯狀細(xì)胞和簇細(xì)胞中。不過，在通過血供面提供營(yíng)養(yǎng)時(shí)，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收模式相似，沒有出現(xiàn)明顯的區(qū)域或細(xì)胞類型特異性。由此可見，兩種營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)機(jī)制在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收模式上存在明顯差異。
研究人員推斷，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的差異賦予了小腸異質(zhì)性的代謝環(huán)境，以支持不同細(xì)胞類型的特定功能。為此，他們采用了MALDI-MSI方法結(jié)合PAS/AB染色對(duì)空腸組織開展原位代謝分析，發(fā)現(xiàn)杯狀細(xì)胞表現(xiàn)出較高的谷氨酰胺積累，這與前面的研究結(jié)果一致。
那么，谷氨酰胺攝取是否在粘液分泌中發(fā)揮作用呢？利用不含谷氨酰胺（Gln）的食物喂養(yǎng)小鼠后，他們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，Gln組的粘液分泌大大減少。這導(dǎo)致棲息在疏松粘液層的細(xì)菌數(shù)量顯著減少，而且小鼠更容易受到病原菌的侵襲。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)，通過進(jìn)食攝取谷氨酰胺在促進(jìn)杯狀細(xì)胞產(chǎn)生粘液方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)模式調(diào)節(jié)小腸屏障的完整性
小腸上皮是一種結(jié)構(gòu)嚴(yán)密的組織，需要精確調(diào)控的空間分區(qū)來發(fā)揮腸細(xì)胞的功能。研究人員在分析各組小鼠的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)和腸道間質(zhì)液的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，在僅僅通過血供面提供營(yíng)養(yǎng)時(shí)，真菌代謝產(chǎn)物細(xì)胞松弛素H（CyH）顯著增加，這種代謝產(chǎn)物能夠破壞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架。
為了評(píng)估CyH與小腸屏障功能之間的相關(guān)性，他們采用靶向定量代謝組學(xué)方法來檢測(cè)腸道間質(zhì)液中的CyH水平。在只有腸道外營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)（也就是不吃飯只輸液）時(shí)，腸道間質(zhì)液中的CyH含量顯著增加，同時(shí)小腸通透性也增加。利用抗真菌藥物處理后，CyH積累和屏障功能損傷都得到了恢復(fù)，表明真菌代謝產(chǎn)物在腸道外營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)對(duì)屏障功能的調(diào)節(jié)中起著因果作用。
不吃早餐會(huì)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞吸收脂質(zhì)
最后，研究人員探討了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)剝奪如何誘導(dǎo)小腸營(yíng)養(yǎng)吸收的動(dòng)態(tài)適應(yīng)。小鼠在不同時(shí)間的腸道外營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)（0-24小時(shí)）后再攝入葡萄糖、膽固醇和谷氨酰胺。他們發(fā)現(xiàn)，在腸道外營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)16小時(shí)后，通過腸腔面提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（特別是脂質(zhì)）在小腸中的吸收效率顯著提高（圖2）。這個(gè)結(jié)果讓他們想起了現(xiàn)在年輕人中比較常見的不吃早餐的現(xiàn)象。
為了模擬不吃早餐（BSF）的進(jìn)食習(xí)慣，研究人員設(shè)計(jì)了一種自動(dòng)的投喂裝置，將喂食時(shí)間限制在ZT16-ZT24，而對(duì)照組的喂食時(shí)間為ZT12-ZT24。10天后，他們發(fā)現(xiàn)在BSF組小鼠空腸上皮細(xì)胞內(nèi)，編碼關(guān)鍵膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Npc1l1基因表達(dá)水平顯著上升，編碼脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Fabp2基因表達(dá)水平也上升。有趣的是，模擬不吃午餐或不吃晚餐的喂食模式對(duì)Npc1l1上調(diào)的影響逐漸減弱（圖2），表明不吃早餐對(duì)營(yíng)養(yǎng)吸收適應(yīng)的影響更大。
圖2. 特定時(shí)間窗口期缺乏腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)擾亂小腸對(duì)脂質(zhì)的吸收
之前的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，不吃早餐與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但潛在機(jī)制仍不清楚。于是，研究人員使用了易患動(dòng)脈粥樣硬化的載脂蛋白E基因敲除小鼠（Apoe-/-，由賽業(yè)生物提供），采用BSF或?qū)φ漳Ｊ轿桂B(yǎng)10周。他們發(fā)現(xiàn)，BSF導(dǎo)致Npc1l1的上皮表達(dá)及其從細(xì)胞表面到細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的內(nèi)吞作用急劇增加，表明小腸在BSF條件下對(duì)膽固醇的吸收增加。此外，BSF導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病灶面積顯著增加，病灶中積累了更多的脂質(zhì)和膠原蛋白。
結(jié)論
總的來說，研究人員繪制了一張高分辨率的小腸雙向營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)環(huán)境圖譜（圖3）。通過追蹤有代表性的營(yíng)養(yǎng)素和分析特定區(qū)域的代謝活動(dòng)，他們呈現(xiàn)了營(yíng)養(yǎng)吸收的時(shí)空動(dòng)態(tài)和細(xì)胞類型傾向性，以及絨毛內(nèi)特定區(qū)域的代謝異質(zhì)性。此外，他們還發(fā)現(xiàn)不吃早餐的后果比不吃午餐或晚餐更嚴(yán)重，特定窗口期缺乏腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過度吸收，進(jìn)而增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
原文檢索
Zhang et al., A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.012
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