為探究大腦特定區(qū)域對聽覺刺激的神經反應，作者以異氟醚麻醉的大鼠為實驗對象，采用組織學、電生理和光遺傳技術展開研究。實驗前，向大鼠后基底核和蒼白球（pNB/GP）雙側注射 PV-ChR2、PV-Arch、mDlx-ChR2 等病毒構建體，選擇性調控局部基底前腦GABA 能回路，并利用 Nissl 染色和ChR2表達驗證靶向準確性、明確相關蛋白共表達情況。實驗中，同步記錄基底前腦的 pNB/GP、丘腦的聽覺內側膝狀體（MGB）和異氟醚麻醉下的聽覺皮層（AC）的神經活動。40Hz 激光刺激 ChR2 時，pNB/GP 的 LFP 鎖定激光頻率，在 30 - 80Hz 頻段產生可靠 γ 振蕩（12只動物的149個記錄位點），還觸發(fā)可靠尖峰活動（12只動物的198個神經元出現 γ 頻率夾帶尖峰）；連續(xù)激光照明激活 Arch 抑制神經 PV 回路，雖對 γ 波段 LFP 活性影響不明顯，但在2只動物的35個神經元中，受激光照射顯著調節(jié)的神經元群反應顯著降低（p<0.05）。這些結果為揭示相關神經機制提供了有力證據。
 

圖1 圍繞 PV-Cre 大鼠展開視蛋白表達和功能驗證相關研究

作者使用 40Hz 激光激活 PV 神經元上的 ChR2，對257個神經元（12只大鼠）檢測發(fā)現，被激活和抑制的神經元數量相近（p<0.05） 。興奮神經元在激光刺激下短潛伏期內放電增強，38個對光刺激反應顯著增強的單元（7只大鼠，p<0.01），首個動作電位平均潛伏期為5 ± 2毫秒。在被抑制的神經元中，14%（5/37）會先短暫興奮再被抑制，86%（32/37）則無此現象。

PVGABA能神經元 ChR2 激活后，pNB/GP 出現抑制現象，可能是激光脈沖觸發(fā)遞歸回路激活，涉及其他細胞類型。推測純粹被抑制的是非 PV 神經元，因 PV 神經元激活釋放的 GABA 而受抑制；短暫激活的可能是 PV 神經元，經局部回路或其他機制延遲抑制。研究結果突破了以往認知，表明 ChR2 激活 PV 神經元對局部神經元回路至少有三種不同影響，且與不同細胞類型有關。
 

圖2 40Hz 激光激活pNB/GP 區(qū)域PV 神經元上的ChR2 后神經元的反應

接下來作者對 PV - CRE 大鼠給予不同頻率帶通噪聲刺激，發(fā)現 pNB/GP 區(qū)域許多神經元具有頻率調諧特性，其偏好頻率與神經元位置相關，呈現頻率拓撲組織，且 PV 神經元是頻率選擇性神經群體。光遺傳激活 pNB/GP  PVGABA 能神經元后，在聽覺通路的 MGB 和 AC 中，神經元活動增強且具有頻率特異性，AC 中偏好及相鄰頻率帶神經元放電率增加，MGB 僅偏好頻率處顯著增強，對自發(fā)活動影響小。在噪聲環(huán)境下，基底前腦 PV - ChR2 激活能調制 MGB 神經元活動，表現出多種調制類型。在行為學實驗中，訓練大鼠在寬帶噪聲中檢測特定頻率目標聲音，篩選出符合條件的大鼠進行光遺傳操作。結果表明，基底前腦對聽覺系統(tǒng)的神經活動和行為檢測存在頻率特異性影響，為理解聽覺注意力調節(jié)機制提供了重要依據。

隨后作者綜合運用了光遺傳學技術與行為學實驗技術，深入探究基底前腦 GABA 能神經元對大鼠聽覺檢測行為的影響。作者先對大鼠開展聽覺檢測任務訓練，使其學會在寬帶噪聲環(huán)境里識別4 - 7kHz 或7 - 10kHz 的目標聲音，接著為大鼠注射特定病毒載體并植入光纖。實驗過程中，光遺傳調制和對照試驗隨機交替進行，以此觀察并收集大鼠行為數據。研究結果表明，沉默基底前腦 PV 神經元后，大鼠對7 - 10 kHz 目標聲音的檢測命中率、行為表現和 d’敏感性均顯著降低，但對4 - 7 kHz 目標聲音檢測無明顯影響；而激活 pNB/GP PV 神經元或更廣泛地激活 基底前腦 GABA 能神經元，均未對聽覺目標檢測行為產生顯著作用。
 

圖3  探究基底前腦PV 神經元對大鼠聽覺檢測的作用
 

圖4  向大鼠注射 mDlx-ChR2 激活GABA 能神經元，探究對聽覺檢測行為的影響

綜上，作者綜合運用光遺傳學操控特定腦區(qū)神經元、電生理記錄神經活動、組織學驗證以及行為學實驗評估聽覺檢測行為等手段，研究發(fā)現基底前腦 GABA 能神經元對聽覺皮層存在頻率特異性調制，影響聽覺刺激的注意力選擇，其中基底前腦 PV 神經元在低至中等聲壓水平下對特定頻率聽覺檢測至關重要，而激活 pNB/GP PV 神經元及更普遍激活基底前腦 GABA 能神經元對聽覺目標檢測無明顯作用。

參考文獻：Thomas, K., Azimi, H., Maggioni, D. et al. GABAergic neurons in basal forebrain exert frequency-specific modulation on auditory cortex and enhance attentional selection of auditory stimuli. Commun Biol 8, 149 (2025).

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