小鼠模型在發(fā)現(xiàn)帕金森病全新治療靶點(diǎn)FAM171A2中的應(yīng)用
北京時(shí)間 2 月 21 日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)在Science 上發(fā)表了題為“Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease”的最新研究成果 。這項(xiàng)研究揭示了帕金森病的全新治療靶點(diǎn)FAM171A2，并發(fā)現(xiàn)了潛在的小分子抑制劑bemcentinib，為帕金森病的病因治療提供了突破性方向。
南模生物為該研究提供了Fam171A2-KO和Fam171A2-Flox小鼠。
帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。全球帕金森病患病人數(shù)預(yù)計(jì)將從 2015 年的 700 萬(wàn)左右增至 2040 年的 1300萬(wàn)。帕金森病的核心病理特征是病理性α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-syn）的異常聚集和傳播。這些纖維狀聚集物（α-syn fibrils）通過(guò)“朊病毒樣”機(jī)制在大腦神經(jīng)元間擴(kuò)散，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，引發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知功能下降。然而，α-syn纖維如何被神經(jīng)元特異性識(shí)別并內(nèi)吞的分子機(jī)制此前尚未明確。
Fig1. Elevated FAM171A2 expression correlates with a-syn pathology in patients with PD.
在前期的研究中，郁金泰團(tuán)隊(duì)通過(guò)超百萬(wàn)樣本的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）發(fā)現(xiàn)FAM171A2基因的5個(gè)突變位點(diǎn)（如rs708384）與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。臨床樣本分析也證實(shí)帕金森病患者腦脊液中FAM171A2蛋白水平顯著升高，且與α-syn病理標(biāo)志物呈正相關(guān)。通過(guò)一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細(xì)胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識(shí)別門(mén)”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進(jìn)入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。隨后，為在動(dòng)物模型上進(jìn)一步探究FAM171A2和帕金森樣癥狀進(jìn)展的關(guān)系。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了FAM171A2過(guò)表達(dá)和全身敲除小鼠模型，過(guò)表達(dá)模型采用腺相關(guān)病毒(AAVs)注射小鼠右側(cè)SN的方法構(gòu)建，全身敲除模型利用CRISPR-Cas9基因組編輯系統(tǒng)刪除FAM171A2基因中的外顯子4至7的方法構(gòu)建。由于FAM171A2純合敲除的致死性，研究使用了FAM171A2雜合小鼠；FAM171A2雜合小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的形態(tài)或行為異常。小鼠右側(cè)背側(cè)紋狀體注射α-syn PFFs (2 μg/μl)后3或6個(gè)月后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組小鼠相比，F(xiàn)AM171A2過(guò)表達(dá)小鼠腦中p-α-syn病理學(xué)累積增加，而FAM171A2敲除小鼠則沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的形態(tài)學(xué)或行為學(xué)異常。
為了直接測(cè)試神經(jīng)元來(lái)源的FAM171A2對(duì)于α-syn PFF誘導(dǎo)帕金森病變的必要性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了一種神經(jīng)元特異性敲除FAM171A2的小鼠模型(Nes-Cre+:fam 171a2 flox/flox)。在與α-syn PFFs孵育3個(gè)月后，F(xiàn)AM171A2的神經(jīng)元特異性敲除復(fù)制了在全身敲除小鼠中觀(guān)察到的所有保護(hù)性表型。綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)元FAM171A2雙向調(diào)節(jié)α-syn病理的積累并影響PFFs的神經(jīng)毒性。
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用人工智能輔助的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)（AlphaFold-Multitimer）和虛擬篩選技術(shù)，從7000余種化合物中篩選出小分子bemcentinib。該化合物能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合α-syn的C端，阻斷其與FAM171A2的相互作用，顯著抑制纖維內(nèi)吞和病理擴(kuò)散。在小鼠模型中，腦室內(nèi)注射bemcentinib可減輕癥狀且未觀(guān)察到神經(jīng)毒性。
Fig3. Summary of the major findings reported in the present study
南模生物擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的模型定制團(tuán)隊(duì)，可為客戶(hù)定制敲除、條件性敲除、點(diǎn)突變、人源化、敲入等多種類(lèi)型的基因編輯小鼠。此外，南模生物擁有含上萬(wàn)種成品小鼠的模型資源庫(kù)，基本覆蓋熱門(mén)基因的敲除/條件性敲除小鼠、免疫缺陷小鼠、靶點(diǎn)人源化小鼠、自發(fā)疾病小鼠、Cre/Dre 工具鼠、熒光示蹤小鼠等。
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