了解細胞和器官的組織結(jié)構(gòu)，以及這一構(gòu)成如何影響功能，是生命科學研究的一項重要內(nèi)容。“單細胞轉(zhuǎn)錄組技術”被《Science》評為2018年年度突破技術；“單細胞多組學技術”被《Nature Methods》評為2019年年度技術方法；但是，單細胞數(shù)據(jù)缺失了空間位置信息，依然是科學研究的遺憾。終于，在剛剛過去的2020年，空間轉(zhuǎn)錄組學被《Nature Methods》評選為年度技術，為生物學家們開辟了新的科研角度。
 

通過單細胞RNA測序（scRNA-seq），研究人員根據(jù)從組織中分離出來的細胞的基因表達信息，識別出不同的細胞類型。現(xiàn)在，通過基于空間的轉(zhuǎn)錄組檢測，科學家可以在保留細胞在組織中分布信息的基礎上，獲取轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。

正如《Nature Methods》的文章中說到：RNA測序就如同制作一杯冰沙，我們需要把樣本研磨成勻漿，最終得到的是組織細胞中平均的mRNA 基因表達情況。而單細胞轉(zhuǎn)錄組測序，就像是一盤水果沙拉，我們可以清楚的看到里面的每一個細胞的基因表達情況。而空間轉(zhuǎn)錄組技術，就像一個水果餡餅，我們可以看到每一個水果在空間上的位置信息。

10x Genomics的空間轉(zhuǎn)錄組技術，是現(xiàn)有最主要的商用空間檢測技術，它將引領未來的發(fā)展方向。10x Genomics公司于2018年收購了瑞典的patial Transcriptomics公司，從此開始了空間轉(zhuǎn)錄組技術之旅。
 

Spatial Transcriptomics公司的空間轉(zhuǎn)錄組技術，結(jié)合顯微成像技術和RNA測序技術，能夠從一片完整的冰凍組織切片中，獲取切片上不同位置細胞中的完整轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。最開始，該技術的分辨率為100微米，也就是在一個spot內(nèi)有幾十個細胞。后來10x Genomics將該技術進行了優(yōu)化，目前一個spot的直徑只有55微米，根據(jù)細胞類型的不同，一個spot內(nèi)可能有1-10個細胞。

空間信息對于細胞生物學，發(fā)育生物學，神經(jīng)生物學，腫瘤生物學等領域具有至關重要的作用，因為特定的細胞類型及其特定組織與生物學活性密切相關。因此，諸如人類細胞圖譜和BICCN（Brain Initiative Cell Census Network）之類的大型項目也開始著力于空間轉(zhuǎn)錄組學技術，其最終目標是生成大型復雜組織的完整圖譜。
 

空間轉(zhuǎn)錄組技術可以揭示組織中復雜的細胞類型混合物，上圖就是老鼠的大腦嗅球

在這篇文章中，莊小威（哈佛大學研究員，研究方向為顯微鏡成像領域）深入探討了基于圖像的空間轉(zhuǎn)錄組方法，這些方法提供了最高的空間分辨率及對亞細胞信息的分析；Joakim Lundeberg（瑞典皇家理工學院研究員）等人描述了將空間定位和scRNA-seq結(jié)合起來的方法；BICCN項目的曾紅葵博士等人則探討了這些技術對于理解復雜組織的重要性，以及研究人員在繪制大腦細胞組織圖譜方面取得的進展。文章涵蓋了最近為提高分辨率而進行的努力，以及如何通過空間基因表達來繪制健康和患病組織的差異。作者期望實現(xiàn)多模態(tài)空間分析，從而能夠并行測量轉(zhuǎn)錄組、基因組和蛋白質(zhì)組。
 

艾倫腦科學研究所所長曾紅葵（左）和艾倫研究所Bosiljka Tasic

毋庸置疑，空間轉(zhuǎn)錄組技術是單細胞轉(zhuǎn)錄組后的下一波熱潮，該技術不僅可以獲取轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)并解析細胞在組織中的位置，還能夠在空間背景下對基因表達進行更細致的研究。如今，單細胞測序正是如日中天，而空間轉(zhuǎn)錄組技術將是下一個未來。在未來，單細胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組技術將成為一個標準。正如BICCN項目的曾紅葵和Bosiljka Tasic所說，當你在組織中有所發(fā)現(xiàn)時，如果還沒有進行空間全轉(zhuǎn)錄組的測序， “為什么不呢？”

參考文獻：
Vivien Marx. Method of the Year: spatially resolved transcriptomics[J]. Nature Methods, 2021, 18(1):9-14.