文獻解讀：DNA甲基化模式調控原始態(tài)到始發(fā)態(tài)多能性轉換和分化
TGF-β超家族包括TGFβ、Activin、Nodal、BMPs等，通過受體絲氨酸/蘇氨酸激酶傳遞信號，對細胞生長、分化、組織再生和癌變至關重要。Smad2和Smad3（Smad2/3）在TGFβ激活后被磷酸化，形成三聚體，可以與共同介質Smad4結合或不結合。Smad4與Smad2和Smad3（Smad2/3）結合形成轉錄調控復合體在典型的TGFβ信號通路中至關重要，但并非所有響應都必需，不依賴Smad4為共同介質的Smad2/3作用仍研究不足。因此研究Smad2/3在獨立于Smad4情況下如何調控mESCs譜系起始和分化，并探索這一過程中的分子機制尤為重要。
近日，上海交通大學基礎醫(yī)學院王瓊研究員、Yanhua Du和生命科學技術學院章永春團隊合作，共同探討了TGFβ-Smad信號通路和DNA甲基化在調控小鼠胚胎干細胞（mESCs）從原始態(tài)多能性(naïve pluripotency)向始發(fā)態(tài)多能性(primed pluripotency)轉變以及隨后的分化過程中的作用。相關研究成果以“A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates naïve-to-primed pluripotency and differentiation”為題發(fā)表在Nature子刊《Nature Communications》上。
標題：A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates naïve-to-primed pluripotency and differentiation（TGFβ-SMAD信號通路和DNA甲基化模式調控原始態(tài)到始發(fā)態(tài)多能性轉換和分化）
期刊：Nature Communications
影響因子：IF 14.7
應用技術：RNA-seq、ChIP-seq、CUT&Tag、ATAC-seq（易基因金牌技術）
本研究引入了一個逐步模式，其中Smad2/3通過與不同效應因子合作來調控小鼠胚胎干細胞（mESCs）的譜系啟動和分化。在從原始態(tài)多能性向始發(fā)態(tài)多能性轉變的過程中，Smad2/3上調DNA甲基轉移酶3b（Dnmt3b），建立了適當?shù)腄NA甲基化模式，進而使Smad2/3能夠結合到外胚層標記基因的啟動子和增強子的低甲基化區(qū)域。因此，在Smad2/3缺失情況下，Smad4單獨不能啟動外胚層特異性基因轉錄。當始發(fā)態(tài)外胚層細胞開始分化時，Dnmt3b在全基因組甲基化中的活躍度降低，Smad4與Smad2/3形成復合物以支持中胚層和內胚層誘導。因此，缺乏Smad4的mESCs可以經(jīng)歷啟動過程，但在下游分化中遇到困難。本研究揭示了TGFβ信號及其在細胞過程中作用的復雜機制。
研究方法
（1）S2/3DKO 和 S4KO的的差異轉錄組分析
圖1：mESC分化過程中Smad2/3和Smad4的差異需求。
A. 對野生型（WT）、Smad2/3雙敲除（S2/3DKO）和Smad4敲除（S4KO）細胞系中Smad2/3和Smad4蛋白的Western blot分析。Tubulin為對照。
B. 對WT、S2/3DKO和S4KO在mESC（第0天，D0）和胚胎體（EB）分化4天（D4）產(chǎn)生的RNA-seq數(shù)據(jù)進行主成分分析（PCA）。
C. WT、S2/3DKO或S4KO的D4 EBs的RNA-seq數(shù)據(jù)MA圖。與WT相比，在S2/3DKO或S4KO中上調（紅色）或下調（藍色）基因。每個條件分析兩個生物學重復樣本。
D. 分別以紅色和藍色條表示上調和下調的差異表達基因（DEGs）。
E. 在D0或D4 EBs中WT、S2/3DKO或S4KO的所有DEGs熱圖。
F. 左側點線圖顯示（E）中C2和C4的平均表達模式。右側顯示C2和C4中基因的GO分析。
G. 使用GSVA分析從D0到D4在WT、S2/3DKO和S4KO中的RNA-seq數(shù)據(jù)的譜系基因表達模式。ICM，內細胞團；PrE，原始內胚層；PreEpi，前外胚層；PostEpi，后外胚層；PS，原條；End，內胚層；Mes，中胚層；Ect，外胚層；VE，內臟內胚層。
H. 熱圖顯示W(wǎng)T、S2/3DKO和S4KO的mESC（D0）和D4 EBs中與外胚層相關的基因。
I. 熱圖顯示W(wǎng)T、S2/3DKO和S4KO的mESC（D0）和D4 EBs中的PS或中胚層基因。
J. WT、S2/3DKO和S4KO的mESC（D0）、EB D3和D4中的譜系標記基因表達qRT-PCR分析。
（2）在Smad4缺失情況下，外胚層（Epiblast）可以形成
圖2：Smad4缺失情況下的外胚層形成。
A. 圖表展示從mESC向EpiLC轉變過程（頂部）。mESCs在從2i+LIF培養(yǎng)基轉移到含有Activin A和bFGF的N2B27培養(yǎng)基中培養(yǎng)6天后，轉變?yōu)镋piLCs。實驗5次重復，展示W(wǎng)T、S4KO、S2/3DKO以及用Smad2/3拯救的S2/3DKO在轉變過程中細胞形態(tài)變化的代表性圖像（底部）。
B. 通過qRT-PCR分析誘導EpiLCs期間多能性基因（Nanog, Oct4）和著床后外胚層基因（Fgf5, Dnmt3a/3b, T）的mRNA水平。
C. 維恩圖顯示W(wǎng)T中Smad4 ChIP-seq、WT中Smad2/3 ChIP-seq和S4KO中Smad2/3 ChIP-seq之間的重疊峰值。注釋了與7926個峰值相鄰的基因，其中標記了始發(fā)態(tài)外胚層基因。
D. 熱圖顯示在AC處理的S4KO D3 EBs中，Smad2/3和Smad4的ChIP-seq標簽密度在11080個高置信度Smad2/3結合位點±1.5 kb基因組區(qū)域內。SB，SB431542，TGFβR的選擇性抑制劑；AC，Activin A，Nodal/Activin受體的可用配體。
E. Fgf5、Dnmt3a、Dnmt3b和T位點的基因軌跡視圖。在SB或AC處理的D3 EBs和未處理的D0 mESCs中進行Smad2/3和Smad4 ChIP-seq。底部示意性表示RefSeq基因結構。
（3）Dnmt3b與Smad2/3互作
B. 經(jīng)SB或AC添加處理后，通過使用Dnmt3b、pSmad2/3、Smad2/3和Smad4抗體的western blot實驗分析WT和S4KO D3 EBs中Smad2/3的免疫沉淀。
C. 在Smad2/3/4TKO細胞中，HA標記的Smad2/3（HA-S2/3）或/和Smad4（HA-S4）被過表達，進行靶向HA的免疫沉淀western blot分析。細胞在SB或AC處理后收集。
D. 在AC處理的WT和S4KO D3 EBs中，分析Smad2/3的染色質結合蛋白的免疫沉淀，使用了Dnmt3b、Smad2/3、Smad4和Otx2抗體的western blot分析。
E. 展示W(wǎng)T、S4KO和S2/3DKO D3 EBs的PLA實驗的代表性共聚焦圖像。
F. 在293T細胞中過表達HA標記的Smad2（HA-S2）或Smad3（HA-S3），或/和Flag標記的Dnmt3b（Flag-3b）。在進行抗Flag免疫沉淀后檢測Flag和HA的western blot。
G. 使用細菌表達的GST-Dnmt3b或GST-GFP，以及6x組氨酸標記的Smad2（His-S2，左）或Smad3（His-S3，右）進行GST拉下實驗。
H. 使用細菌表達的GST-Dnmt3b或GST，以及6x組氨酸標記的Smad2（His-S2，左）或Smad3（His-S3，右）進行His拉下實驗。
（4）Smad2/3上調Dnmt3b對外胚層形成至關重要
A. 對WT、S4KO、S2/3DKO和S2/3/4TKO細胞在EB分化（D0、D3和D4）期間的Dnmt3a、Dnmt3b、Eomes、Smad2/3和Smad4蛋白水平進行western blot分析。
B. mESC-EpiLC-ME兩步誘導方案（頂部）。將細胞轉移到含有Activin A和bFGF的N2B27培養(yǎng)基中培養(yǎng)6天后，EpiLCs進一步在加入CHIR99021的N2B27培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時以形成ME。western blot顯示W(wǎng)T、S4KO和S2/3DKO中Dnmt3a、Dnmt3b、Eomes、Smad4和Smad2/3的表達。
C. 對WT、S2/3DKO、S4KO以及帶有Dnmt3b shRNA 1或2的S4KO細胞的EB分化（D0、D3）和EpiLC誘導（D0、D4、D6）期間的始發(fā)態(tài)外胚層基因（Dnmt3b、Fgf5）和多能性基因Oct4進行qRT-PCR分析。
D. WT、S4KO和S2/3DKO EBs中5-mC（紅色）和DAPI（藍色）染色的代表性共聚焦顯微鏡圖像。
E. IGV視圖顯示W(wǎng)T和Dnmt3b敲除（3bKO）中Sox2位點在ES和EpiLC階段的WGBS信號譜。CpG島（紫色）和差異甲基化區(qū)域（DMRs）（紅色）也進行標記。在WT、S2/3DKO和S4KO的D3 EBs中進行Sox2 DMR1和DMR3的DNA甲基化水平的MeDIP-qPCR分析。
F. qRT-PCR檢測WT、S2/3DKO和S4KO細胞在EB分化前后（D0、D3、D4）的Sox2 mRNA水平。
（5）Dnmt3b獨立于Smad4介導Smad2/3與外胚層基因結合。
圖5：Dnmt3b獨立于Smad4介導Smad2/3與外胚層基因結合。
A. Fgf5基因位點的WGBS、ChIP-seq和CUT&Tag分析綜合視圖。WGBS以及H3K27ac、H3K4me1和H3K4me3的ChIP-seq在ESC或EpiLC階段進行，H3K36me3 ChIP-seq在小鼠E6.5外胚層進行。Smad2/3 ChIP-seq在WT和S4KO的EBs中進行（本研究），Dnmt3b CUT&Tag在WT、S4KO、WT+Dnmt3b-shRNA2（WT+3b-sh2）和S4KO+Dnmt3b-shRNA2（S4KO+3b-sh2）的EBs中進行，F(xiàn)lag CUT&Tag實驗在Dnmt3a-Flag或Dnmt3b-Flag細胞中進行；WT和S4KO EBs中Dnmt3a或Dnmt3b的ChIP-seq顯示在底部。
B 在Dnmt3b-Flag EBs中68204個Dnmt3b結合位點±1.5 kb基因組區(qū)域內Flag CUT&Tag的標簽密度熱圖，以及在WT或S4KO中32717或11080個Smad2/3結合位點中心的Smad2/3 ChIP-seq。
C. S4KO和S4KO+3b-sh2的EBs中Smad2/3 CUT&Tag的基因軌跡視圖，靶向Fgf5、Dnmt3a和Dnmt3b位點。
D. 在S4KO和S4KO+3bsh2周圍7926個Smad4獨立的Smad2/3峰值的Smad2/3 CUT&Tag信號熱圖。
E. Dnmt3b依賴的Smad2/3結合位點峰值得分圖。標記了與峰值相鄰的外胚層標記基因。
F. 對WT、S2/3KO、S4KO+Scr-shRNA、S4KO+3b-Sh1或S4KO+3b-sh2細胞系的D3 EBs中Fgf5啟動子（Fgf5_PP）、基因體（Fgf5_GB）和增強子（Fgf5_+30k、Fgf5_+40k和Fgf5_+56k）的Smad2/3和Dnmt3b結合進行ChIP-qPCR分析。使用抗IgG的ChIP作為陰性對照。
易小結
本研究通過RNA-seq、ChIP-seq、CUT&Tag、ATAC-seq、WGBS等分析揭示了Smad2/3在mESCs向EpiLCs轉變過程中通過誘導Dnmt3b表達來調控DNA甲基化模式，從而促進原始態(tài)多能性向始發(fā)態(tài)多能性的轉變。同時還揭示了在Smad2/3缺失情況下，Smad4單獨不能啟動Epiblast特異性基因轉錄。在分化過程中，Dnmt3b活性降低，Smad4與Smad2/3形成復合物，支持中胚層和內胚層的誘導。
總之，本研究闡明了TGFβ信號通路在細胞過程中的復雜機制，特別是Smad2/3和Smad4在mESCs的原始態(tài)多能性向始發(fā)態(tài)多能性轉變以及隨后分化中的作用，提出了一個逐步調控模型。
近日，上海交通大學基礎醫(yī)學院王瓊研究員、Yanhua Du和生命科學技術學院章永春團隊合作，共同探討了TGFβ-Smad信號通路和DNA甲基化在調控小鼠胚胎干細胞（mESCs）從原始態(tài)多能性(naïve pluripotency)向始發(fā)態(tài)多能性(primed pluripotency)轉變以及隨后的分化過程中的作用。相關研究成果以“A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates naïve-to-primed pluripotency and differentiation”為題發(fā)表在Nature子刊《Nature Communications》上。
標題：A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates naïve-to-primed pluripotency and differentiation（TGFβ-SMAD信號通路和DNA甲基化模式調控原始態(tài)到始發(fā)態(tài)多能性轉換和分化）
影響因子：IF 14.7
應用技術：RNA-seq、ChIP-seq、CUT&Tag、ATAC-seq（易基因金牌技術）
本研究引入了一個逐步模式，其中Smad2/3通過與不同效應因子合作來調控小鼠胚胎干細胞（mESCs）的譜系啟動和分化。在從原始態(tài)多能性向始發(fā)態(tài)多能性轉變的過程中，Smad2/3上調DNA甲基轉移酶3b（Dnmt3b），建立了適當?shù)腄NA甲基化模式，進而使Smad2/3能夠結合到外胚層標記基因的啟動子和增強子的低甲基化區(qū)域。因此，在Smad2/3缺失情況下，Smad4單獨不能啟動外胚層特異性基因轉錄。當始發(fā)態(tài)外胚層細胞開始分化時，Dnmt3b在全基因組甲基化中的活躍度降低，Smad4與Smad2/3形成復合物以支持中胚層和內胚層誘導。因此，缺乏Smad4的mESCs可以經(jīng)歷啟動過程，但在下游分化中遇到困難。本研究揭示了TGFβ信號及其在細胞過程中作用的復雜機制。
研究方法
- 使用CRISPR/Cas9編輯技術生成Smad2/3和Smad4敲除（KO）小鼠胚胎干細胞系。
- 通過RNA測序（RNA-seq）分析野生型（WT）、Smad2/3敲除（S2/3DKO）和Smad4敲除（S4KO）細胞的差異表達基因（DEGs），以及主成分分析（PCA）、基因本體（GO）分析、基因集變異分析（GSVA）。
- 利用染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）和CUT&Tag技術研究Smad2/3和Dnmt3b的基因組結合位點。
- ATAC-seq分析開放染色質區(qū)域，以了解染色質可及性。
- WGBS和MeDIP分析ES和EpiLC階段WT和Dnmt3b敲除（3bKO）細胞的DNA甲基化水平。
- 免疫共沉淀（IP）和質譜（MS）用于鑒定與Smad2/3互作的蛋白質，包括Dnmt3b。
- Western blot檢測特定蛋白質的表達水平；免疫熒光檢測特定蛋白質在細胞內的表達和定位。
- 體外蛋白質-蛋白質互作實驗：使用GST融合蛋白和His標簽融合蛋白進行體外拉下實驗，以研究蛋白質間的直接相互作用。
（1）S2/3DKO 和 S4KO的的差異轉錄組分析
圖1：mESC分化過程中Smad2/3和Smad4的差異需求。
B. 對WT、S2/3DKO和S4KO在mESC（第0天，D0）和胚胎體（EB）分化4天（D4）產(chǎn)生的RNA-seq數(shù)據(jù)進行主成分分析（PCA）。
C. WT、S2/3DKO或S4KO的D4 EBs的RNA-seq數(shù)據(jù)MA圖。與WT相比，在S2/3DKO或S4KO中上調（紅色）或下調（藍色）基因。每個條件分析兩個生物學重復樣本。
D. 分別以紅色和藍色條表示上調和下調的差異表達基因（DEGs）。
E. 在D0或D4 EBs中WT、S2/3DKO或S4KO的所有DEGs熱圖。
F. 左側點線圖顯示（E）中C2和C4的平均表達模式。右側顯示C2和C4中基因的GO分析。
G. 使用GSVA分析從D0到D4在WT、S2/3DKO和S4KO中的RNA-seq數(shù)據(jù)的譜系基因表達模式。ICM，內細胞團；PrE，原始內胚層；PreEpi，前外胚層；PostEpi，后外胚層；PS，原條；End，內胚層；Mes，中胚層；Ect，外胚層；VE，內臟內胚層。
H. 熱圖顯示W(wǎng)T、S2/3DKO和S4KO的mESC（D0）和D4 EBs中與外胚層相關的基因。
I. 熱圖顯示W(wǎng)T、S2/3DKO和S4KO的mESC（D0）和D4 EBs中的PS或中胚層基因。
J. WT、S2/3DKO和S4KO的mESC（D0）、EB D3和D4中的譜系標記基因表達qRT-PCR分析。
（2）在Smad4缺失情況下，外胚層（Epiblast）可以形成
圖2：Smad4缺失情況下的外胚層形成。
B. 通過qRT-PCR分析誘導EpiLCs期間多能性基因（Nanog, Oct4）和著床后外胚層基因（Fgf5, Dnmt3a/3b, T）的mRNA水平。
C. 維恩圖顯示W(wǎng)T中Smad4 ChIP-seq、WT中Smad2/3 ChIP-seq和S4KO中Smad2/3 ChIP-seq之間的重疊峰值。注釋了與7926個峰值相鄰的基因，其中標記了始發(fā)態(tài)外胚層基因。
D. 熱圖顯示在AC處理的S4KO D3 EBs中，Smad2/3和Smad4的ChIP-seq標簽密度在11080個高置信度Smad2/3結合位點±1.5 kb基因組區(qū)域內。SB，SB431542，TGFβR的選擇性抑制劑；AC，Activin A，Nodal/Activin受體的可用配體。
E. Fgf5、Dnmt3a、Dnmt3b和T位點的基因軌跡視圖。在SB或AC處理的D3 EBs和未處理的D0 mESCs中進行Smad2/3和Smad4 ChIP-seq。底部示意性表示RefSeq基因結構。
（3）Dnmt3b與Smad2/3互作
圖3：Dnmt3b與Smad2/3互作。
A. Smad2/3共免疫沉淀和質譜（IP-MS）分析維恩圖。在WT和S4KO的D3 EBs中進行Smad2/3 IP-MS，包括未處理的、用SB或AC處理的樣本。在所有三個比較中（S4KO與WT、S4KO+AC與S4KO+SB、S4KO與S4KO+SB）鑒定出16種蛋白質，包括Dnmt3b。B. 經(jīng)SB或AC添加處理后，通過使用Dnmt3b、pSmad2/3、Smad2/3和Smad4抗體的western blot實驗分析WT和S4KO D3 EBs中Smad2/3的免疫沉淀。
C. 在Smad2/3/4TKO細胞中，HA標記的Smad2/3（HA-S2/3）或/和Smad4（HA-S4）被過表達，進行靶向HA的免疫沉淀western blot分析。細胞在SB或AC處理后收集。
D. 在AC處理的WT和S4KO D3 EBs中，分析Smad2/3的染色質結合蛋白的免疫沉淀，使用了Dnmt3b、Smad2/3、Smad4和Otx2抗體的western blot分析。
E. 展示W(wǎng)T、S4KO和S2/3DKO D3 EBs的PLA實驗的代表性共聚焦圖像。
F. 在293T細胞中過表達HA標記的Smad2（HA-S2）或Smad3（HA-S3），或/和Flag標記的Dnmt3b（Flag-3b）。在進行抗Flag免疫沉淀后檢測Flag和HA的western blot。
G. 使用細菌表達的GST-Dnmt3b或GST-GFP，以及6x組氨酸標記的Smad2（His-S2，左）或Smad3（His-S3，右）進行GST拉下實驗。
H. 使用細菌表達的GST-Dnmt3b或GST，以及6x組氨酸標記的Smad2（His-S2，左）或Smad3（His-S3，右）進行His拉下實驗。
（4）Smad2/3上調Dnmt3b對外胚層形成至關重要
圖4：Smad2/3上調Dnmt3b對外胚層形成非常重要。
B. mESC-EpiLC-ME兩步誘導方案（頂部）。將細胞轉移到含有Activin A和bFGF的N2B27培養(yǎng)基中培養(yǎng)6天后，EpiLCs進一步在加入CHIR99021的N2B27培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時以形成ME。western blot顯示W(wǎng)T、S4KO和S2/3DKO中Dnmt3a、Dnmt3b、Eomes、Smad4和Smad2/3的表達。
C. 對WT、S2/3DKO、S4KO以及帶有Dnmt3b shRNA 1或2的S4KO細胞的EB分化（D0、D3）和EpiLC誘導（D0、D4、D6）期間的始發(fā)態(tài)外胚層基因（Dnmt3b、Fgf5）和多能性基因Oct4進行qRT-PCR分析。
D. WT、S4KO和S2/3DKO EBs中5-mC（紅色）和DAPI（藍色）染色的代表性共聚焦顯微鏡圖像。
E. IGV視圖顯示W(wǎng)T和Dnmt3b敲除（3bKO）中Sox2位點在ES和EpiLC階段的WGBS信號譜。CpG島（紫色）和差異甲基化區(qū)域（DMRs）（紅色）也進行標記。在WT、S2/3DKO和S4KO的D3 EBs中進行Sox2 DMR1和DMR3的DNA甲基化水平的MeDIP-qPCR分析。
F. qRT-PCR檢測WT、S2/3DKO和S4KO細胞在EB分化前后（D0、D3、D4）的Sox2 mRNA水平。
（5）Dnmt3b獨立于Smad4介導Smad2/3與外胚層基因結合。
圖5：Dnmt3b獨立于Smad4介導Smad2/3與外胚層基因結合。
B 在Dnmt3b-Flag EBs中68204個Dnmt3b結合位點±1.5 kb基因組區(qū)域內Flag CUT&Tag的標簽密度熱圖，以及在WT或S4KO中32717或11080個Smad2/3結合位點中心的Smad2/3 ChIP-seq。
C. S4KO和S4KO+3b-sh2的EBs中Smad2/3 CUT&Tag的基因軌跡視圖，靶向Fgf5、Dnmt3a和Dnmt3b位點。
D. 在S4KO和S4KO+3bsh2周圍7926個Smad4獨立的Smad2/3峰值的Smad2/3 CUT&Tag信號熱圖。
E. Dnmt3b依賴的Smad2/3結合位點峰值得分圖。標記了與峰值相鄰的外胚層標記基因。
F. 對WT、S2/3KO、S4KO+Scr-shRNA、S4KO+3b-Sh1或S4KO+3b-sh2細胞系的D3 EBs中Fgf5啟動子（Fgf5_PP）、基因體（Fgf5_GB）和增強子（Fgf5_+30k、Fgf5_+40k和Fgf5_+56k）的Smad2/3和Dnmt3b結合進行ChIP-qPCR分析。使用抗IgG的ChIP作為陰性對照。
易小結
本研究通過RNA-seq、ChIP-seq、CUT&Tag、ATAC-seq、WGBS等分析揭示了Smad2/3在mESCs向EpiLCs轉變過程中通過誘導Dnmt3b表達來調控DNA甲基化模式，從而促進原始態(tài)多能性向始發(fā)態(tài)多能性的轉變。同時還揭示了在Smad2/3缺失情況下，Smad4單獨不能啟動Epiblast特異性基因轉錄。在分化過程中，Dnmt3b活性降低，Smad4與Smad2/3形成復合物，支持中胚層和內胚層的誘導。
總之，本研究闡明了TGFβ信號通路在細胞過程中的復雜機制，特別是Smad2/3和Smad4在mESCs的原始態(tài)多能性向始發(fā)態(tài)多能性轉變以及隨后分化中的作用，提出了一個逐步調控模型。
標簽：
DNA甲基化
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