腫瘤的研究一直是生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的熱門話題，隨著分子生物學(xué)和腫瘤生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，人們逐漸明確了一系列與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等密切關(guān)系的基因、蛋白，包括多種受體酪氨酸激酶（RTKs，如EGFR、ALK、c-Met、TRK、BCR-ABL等）和非RTKs（如BCR-ABL、BTK、CDK等），以及一些重要的細(xì)胞信號通路，如RAS/RAF/MEK、PI3K/mTOR等。AbMole向大家介紹圍繞上述靶點(diǎn)開發(fā)的各類小分子抑制劑或單克隆抗體，以及它們腫瘤研究中的重要應(yīng)用。AbMole提供高品質(zhì)抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、化合物庫。

 

圖1 屬于受體酪氨酸激酶類的熱門抗腫瘤靶點(diǎn)[1]

 

EGFR家族包括EGFR（也稱為HER1或ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）四個成員。這些受體都是跨膜糖蛋白，屬于受體酪氨酸激酶，能夠響應(yīng)表皮生長因子（EGF）等配體的刺激，激活下游信號通路，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖和分化。許多惡性腫瘤的發(fā)生與EGFR家族的異常激活有關(guān)。AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。

 

在靶向EGFR家族的小分子抑制劑中，根據(jù)其作用機(jī)制和研發(fā)時間線，可以分三代。第一代EGFR抑制劑通過與ATP結(jié)合位點(diǎn)競爭性結(jié)合，抑制EGFR的活性，最具代表性的包括Gefitinib（ZD-1839）、 Erlotinib（OSI-744）、Icotinib（BPI-2009H）。第二代EGFR抑制劑是不可逆的TKI，通過與EGFR的多個位點(diǎn)共價結(jié)合，抑制其活性，Afatinib（BIBW2992）、Dacomitinib（PF-00299804）等是經(jīng)典的二代EGFR抑制劑。第三代EGFR抑制劑通過與EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)共價結(jié)合，可選擇性地抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，包括Osimertinib （AZD-9291）、Almonertinib（HS-10296）、Firmonertinib（AST2818）等。

 

人源化單克隆抗體是一類通過基因工程技術(shù)改造的抗體，具有低免疫原性和高靶點(diǎn)親和力的特點(diǎn)。以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單抗主要有：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、埃萬妥單抗（Amivantamab）等，它們可以阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，同時具有較低的免疫原性。

 

ALK 全稱叫做間變性淋巴瘤激酶，是一種RTKs，屬于胰島素受體超家族。ALK 引發(fā)腫瘤的主要原因是染色體易位導(dǎo)致的 ALK 基因重排，進(jìn)而和其他基因融合表達(dá)。其中Crizotinib（PF-02341066）是第一代ALK抑制劑，因?yàn)锳LK在結(jié)構(gòu)上與ROS1和MET存在較高的同源性，因此它也是后兩者的抑制劑。目前也開發(fā)了其他的ALK抑制劑，包括Ceritinib（LDK378）、Alectinib （CH5424802）和具有血腦屏障滲透性的Brigatinib（AP26113）。

 

c-Met是一種由肝細(xì)胞生長因子（HGF）激活的RTKs，c-Met參與許多重要的生理過程，包括胚胎發(fā)生和組織修復(fù)。c-Met最常見的突變是14號外顯子跳躍突變，該突變將導(dǎo)致c-Met的異�；罨�。以c-Met為靶點(diǎn)的抑制劑在多種腫瘤特別是非小細(xì)胞肺癌的研究中十分重要，包括Crizotinib（PF-02341066）、Capmatinib （INCB28060）、Tepotinib（EMD 1214063）等。

 

TRK（原肌球蛋白受體激酶）也是一種受體酪氨酸激酶，該家族包括TrkA、TrkB、TrkC、FLT3等多個亞型。TRK通常需要結(jié)合特定的神經(jīng)生長因子才能激活，其組成型激活的主要原因也是融合突變。FLT3則是一種僅存在于造血干細(xì)胞中的TRK亞型，其突變是血液系統(tǒng)腫瘤的主要誘因之一。Larotrectinib (LOXO-101)、Entrectinib (RXDX-101)、Gilteritinib (ASP2215)、Sorafenib (BAY 43-9006) 等是幾種靶向TRK的高效抑制劑。

 

惡性腫瘤的標(biāo)志之一是血管生成的失控和轉(zhuǎn)移能力的獲得，其中VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）/VEGFR、FGF（成纖維生長因子）/FGFR、PDGF（血小板衍生生長因子）/PDGFR、GDNF/RET等幾類受體/配體在上述過程中起到了重要作用，它們可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的分裂與生長、腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）表型的獲得、細(xì)胞骨架重排以及腫瘤的轉(zhuǎn)移。因上述幾種受體存在結(jié)構(gòu)上的相似性，針對它們的多靶點(diǎn)抑制劑被廣泛關(guān)注，例如Sorafenib (BAY 43-9006)、 Sunitinib (SU 11248)、Lenvatinib (E7080)、Regorafenib (BAY 73-4506)、Vandetanib (ZD6474)、Cabozantinib (XL-184)等。

 

抗血管生成的人源化單克隆抗體是一類通過靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）來抑制腫瘤血管生成的單抗。它們可以抑制腫瘤血管的形成，從而“餓死”腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤的效果。貝伐珠單抗（Bevacizumab）、雷莫蘆單抗（Ramucirumab）、阿柏西普（Aflibercept）、康柏西普（Conbercept）等是高效的以VEGF為靶點(diǎn)的人源化單抗或重組融合蛋白。

 

BCR-ABL是一種由BCR（B-cell receptor）和ABL（Abl oncogene 1）基因的融合突變所表達(dá)的蛋白，含有Src同源結(jié)構(gòu)域3（SH3），具有持續(xù)活化的酪氨酸激酶活性，可引發(fā)腫瘤并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。Imatinib (STI-571)是靶向BCR-ABL的高效ATP競爭性抑制劑，此外，還有同時針對野生型和T315I突變的BCR-ABL抑制劑，例如Bosutinib (SKI-606)、Asciminib (ABL-001)、Ponatinib (AP24534)等小分子抑制劑。

 

Src是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，參與多種細(xì)胞生理過程，包括細(xì)胞增殖、分化、遷移、黏附和凋亡等。靶向Src的抑制劑以多靶點(diǎn)抑制劑為主，具有代表性的包括Saracatinib (AZD0530)和Dasatinib (BMS-354825)等。

 

BTK在B細(xì)胞的增殖和成熟中起到重要作用，BTK突變往往存在于血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞中，例如小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等。 Janus激酶（JAK）家族則與骨髓系統(tǒng)中的相關(guān)腫瘤有關(guān)，例如急性骨髓性白血病、T細(xì)胞白血病等。Ibrutinib (PCI-32765)、Acalabrutinib (ACP-196)、Zanubrutinib (BGB-3111)等是高效的BTK抑制劑，而Ruxolitinib (INCB018424)、Fedratinib (TG101348)等則是針對JAK的多靶點(diǎn)抑制劑，可靶向JAK的不同亞型。

 

RAS/RAF/MEK是一條與細(xì)胞分裂、增殖高度相關(guān)的信號通路，可由多種受體激酶激活。RAS是一種GTP結(jié)合蛋白，RAS突變導(dǎo)致自身組成型激活，在三種RAS亞型（KRAS、HRAS和NRAS）中，KRAS是最常突變的亞型。Sotorasib (AMG-510)是一種首創(chuàng)的KRAS不可逆抑制劑，而且不會影響野生型KRAS。RAF是RAS的下游蛋白，RAF家族中BRAF亞型的突變（主要是V600突變）存在于多種腫瘤細(xì)胞中。Dabrafenib (GSK2118436)、Vemurafenib (PLX4032)、PLX-4720等是具有代表性的RAF抑制劑。而Binimetinib (MEK162) 、GDC-0623、Refametinib (BAY 86-9766)等是MEK的高效抑制劑。

 

PI3K/Akt/mTOR通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、生長和代謝中發(fā)揮著核心作用。PI3K的抑制劑主要有Idelalisib (GS-1101)、Copanlisib (BAY 80-6946)、Alpelisib (BYL-719)、3-Methyladenine。雷帕霉素 (Rapamycin) 及其類似物是作用于mTOR的重要抑制劑，除此之外，Sapanisertib (INK128)、Torin 1、Vistusertib (AZD2014)也在實(shí)驗(yàn)中被廣泛使用。Dactolisib (BEZ235)則是雙重的PI3K和mTOR抑制劑。

 

PARP是一種存在于多數(shù)真核細(xì)胞中的重要蛋白，主要功能是催化聚ADP核糖基化，參與單鏈DNA損傷修復(fù)和基因組穩(wěn)定性維持。BRCA基因主要通過同源重組修復(fù)（HRR）的方式來修補(bǔ)雙鏈DNA的斷裂，包括BRCA1/2兩種亞型，而當(dāng)BRCA發(fā)生突變時，細(xì)胞會通過非同源末端連接等方式完成修復(fù)，這種方式常會使基因組突變并引發(fā)腫瘤。此時，如果使用PARP抑制劑阻斷其介導(dǎo)的單鏈斷裂修復(fù)，則會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法有效修復(fù)其DNA損傷，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡，這種現(xiàn)象被稱為“合成致死”效應(yīng)。目前，RARP抑制如Olaparib (AZD2281)、Rucaparib (AG014699)、Niraparib (MK-4827)、Talazoparib (BMN-673)等在BRCA1/2突變的乳腺癌和卵巢癌的研究中具有重要的應(yīng)用前景。

 

部分腫瘤的生長依賴機(jī)體分泌的激素，例如乳腺癌和前列腺癌分別依賴雌激素和雄激素。因此調(diào)節(jié)激素水平或者阻斷激素與受體的結(jié)合，可以抑制上述腫瘤的分裂和增殖。

 

Enzalutamide（恩扎盧胺）是一種雄激素受體拮抗劑，能夠與雄激素受體結(jié)合，阻止雄激素（如睪酮）結(jié)合到受體上。這一過程阻斷了雄激素信號傳導(dǎo)，減少了對前列腺癌細(xì)胞的生長刺激，從而抑制了癌細(xì)胞的增殖。

 

Tamoxifen（他莫昔芬）是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），Tamoxifen通過與雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體（ER），阻斷雌激素對乳腺癌細(xì)胞的促增殖作用。

 

Fulvestrant（氟維司群）是一種選擇性雌激素受體降解劑（SERD），具有較強(qiáng)的ER拮抗活性，在ER陽性的各類乳腺癌研究中被重點(diǎn)關(guān)注。

 

小分子調(diào)節(jié)劑在腫瘤研究中具有多種優(yōu)勢，包括高度選擇性、易于滲透細(xì)胞、較低的免疫原性、使用便捷等優(yōu)點(diǎn)。AbMole多年來持續(xù)關(guān)注該領(lǐng)域，提供各類高品質(zhì)、高生物活性的各類小分子抑制劑或激動劑，AbMole為您推薦：

 

名稱 · 目錄號

Pyrotinib ·（M14140）

AG490 ·（M1646）

Afatinib ·（M1677）

Gefitinib ·（M1749）

Lapatinib ·（M1802）

Dacomitinib ·（M1869）

Neratinib ·（M1913）

Osimertinib（AZD-9291）·（M2424）

Erlotinib ·（M5621）

 

Brigatinib ·（M1720）

Crizotinib ·（M1765）

SB-431542 ·（M1794）

LDN193189 ·（M1873）

Alectinib ·（M1942）

Ceritinib ·（M2075）

Dorsomorphin ·（M2238）

SB-505124 ·（M2550）

Lorlatinib ·（M3975）

A 83-01 ·（M5037）

 

Capmatinib ·（M2080）

PHA-665752 ·（M1899）

Tivantinib ·（M1811）

 

Entrectinib ·（M5613）

Gilteritinib ·（M7527）

K252a ·（M2790）

Larotrectinib ·（M6151）

Quizartinib ·（M1641）

 

Bosutinib ·（M1685）

Dasatinib ·（M1701）

Imatinib ·（M3241）

Nilotinib ·（M1912）

Ponatinib ·（M1648）

Saracatinib ·（M1659）

 

Zanubrutinib ·（M10025）

Fedratinib ·（M1733）

Ruxolitinib ·（M1787）

Ibrutinib ·（M1825）

Acalabrutinib ·（M5306）

 

Binimetinib ·（M1744）

Vemurafenib ·（M1761）

Dabrafenib ·（M1988）

Refametinib ·（M3633）

Sotorasib ·（M9356）

 

BEZ235 ·（M1671）

Rapamycin ·（M1768）

Idelalisib ·（M1945）

Alpelisib ·（M2104）

Sapanisertib ·（M2151）

Torin 1 ·（M2276）

3-Methyladenine (3-MA) ·（M2296）

Vistusertib ·（M2299）

Copanlisib ·（M2436）

 

Flavopiridol ·（M1710）

Palbociclib ·（M1806）

Dinaciclib ·（M1807）

Roscovitine ·（M1974）

Abemaciclib ·（M2112）

Ribociclib ·（M4889）

RO-3306 ·（M5305）

 

Niraparib ·（M2215）

Olaparib ·（M1664）

Rucaparib ·（M4931）

Talazoparib ·（M1732）

 

Pifithrin-α ·（M2036）

Nutlin-3a ·（M2894）

Idasanutlin ·（M5700）

RG7112 ·（M3628）

Navtemadlin ·（M10374）

Brigimadlin ·（M25545）

 

Octreotide ·（M14062）

Abiraterone ·（M1636）

Enzalutamide ·（M1839）

Bicalutamide ·（M1960）

Fulvestrant ·（M1966）

Letrozole ·（M3699）

Raloxifene ·（M5917）

Tamoxifen ·（M7353）

 

Tivozanib ·（M1656）

Axitinib ·（M1658）

Regorafenib ·（M1669）

Nintedanib ·（M1673）

Cabozantinib ·（M1757）

Lenvatinib ·（M1841）

Pazopanib ·（M1842）

Vandetanib ·（M1964）

Midostaurin ·（M2850）

Sorafenib ·（M3026）

Pexidartinib ·（M4867）

Sunitinib ·（M6277）

Pralsetinib ·（M9346）

Pemigatinib ·（M9596）

Erdafitinib ·（M9715）

*本文所述產(chǎn)品僅供科學(xué)研究。

 

參考文獻(xiàn)

[1] ZHONG L, LI Y, XIONG L, et al. Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2021, 6(1): 201.