PROTAC：從理論突破到臨床驗證的20年征程

來源：小藥說藥

01-引言：PROTAC-突破傳統(tǒng)的新星
2001年，科學(xué)家Craig M. Crews團(tuán)隊首次提出PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）概念，其核心靈感來源于細(xì)胞的“自毀機(jī)制”——泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）。這一設(shè)想標(biāo)志著藥物研發(fā)從傳統(tǒng)的“抑制蛋白功能”轉(zhuǎn)向“直接清除致病蛋白”的全新思路。然而，早期PROTAC多為多肽結(jié)構(gòu)，面臨穩(wěn)定性差、難以入胞等挑戰(zhàn)。

關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在2015年，隨著小分子PROTAC的成功設(shè)計，科學(xué)家首次在動物體內(nèi)驗證了其蛋白降解能力。隨后的短短4年，首個小分子PROTAC藥物ARV-110于2019年進(jìn)入臨床，瞄準(zhǔn)轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。這一突破性進(jìn)展宣告：PROTAC正式從實驗室邁入臨床時代。

02-PROTAC的作用機(jī)制與核心優(yōu)勢

1. 作用機(jī)制：細(xì)胞的“特洛伊木馬”
PROTAC是一種雙功能分子，一端結(jié)合靶蛋白（POI），另一端招募E3泛素連接酶，通過搭建“靶蛋白-PROTAC-E3連接酶”三元復(fù)合物，促使泛素分子標(biāo)記靶蛋白，最終由蛋白酶體將其降解。這一過程具有 “催化循環(huán)”特征——單個PROTAC分子可循環(huán)降解多個靶蛋白，實現(xiàn)低劑量高效作用。

2. 傳統(tǒng)藥物無法企及的優(yōu)勢
攻克“不可成藥”靶點：傳統(tǒng)小分子需結(jié)合靶蛋白活性位點，而PROTAC只需結(jié)合任意表面，成功靶向轉(zhuǎn)錄因子、支架蛋白等傳統(tǒng)“難治”靶點。

克服耐藥性：即使靶蛋白突變或過表達(dá)，PROTAC仍能有效清除，突破靶向治療耐藥瓶頸。

超低劑量長效作用：臨床前研究表明，PROTAC在納摩爾濃度即可生效，且降解效果可持續(xù)數(shù)天。

03-臨床驗證：從癌癥到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療突破

1. 抗癌戰(zhàn)場：AR與ER靶點的里程碑
ARV-110（靶向雄激素受體AR）：針對前列腺癌的II期數(shù)據(jù)顯示，46%攜帶AR 878X/H875Y突變患者實現(xiàn)PSA50（前列腺特異性抗原下降≥50%），6/7患者腫瘤縮小，其中2例達(dá)到部分緩解（NCT03888612）。

ARV-471（靶向雌激素受體ER）：治療ER+/HER2-乳腺癌的II期試驗中，52.9%患者臨床獲益，目前該藥已進(jìn)入III期全球多中心試驗（NCT04072952），有望成為首個獲批的PROTAC療法。

2. 管線爆發(fā)：多靶點與多疾病拓展
截至2023年9月，全球共有28個PROTAC進(jìn)入臨床（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫），覆蓋從血液腫瘤到實體瘤的廣泛領(lǐng)域：

04-全球行業(yè)現(xiàn)狀：領(lǐng)跑者與新興力量

1. 行業(yè)領(lǐng)軍者：Arvinas的核心布局
Arvinas作為PROTAC領(lǐng)域的先驅(qū)，憑借ARV-110和ARV-471兩大核心管線奠定領(lǐng)先地位。其技術(shù)平臺已吸引輝瑞、拜耳等巨頭合作，共同拓展適應(yīng)癥。 此外，除AR/ER外，BTK、BRD4、BCL-xL等靶點成為熱門賽道。PROTAC在神經(jīng)領(lǐng)域也極具潛力，PROTAC的腦滲透性改進(jìn)（如ARV-102）為阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來曙光。

2. 中國力量：加速追趕
國內(nèi)藥企如海創(chuàng)藥業(yè)、百濟(jì)神州等布局16款臨床階段PROTAC，雖尚無III期項目，但2023年臨床啟動數(shù)激增，覆蓋BTK、AR等靶點，適應(yīng)癥集中于實體瘤與血液腫瘤。

BGB-16673是百濟(jì)基于其CDAC平臺開發(fā)的首款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，通過觸發(fā)BTK蛋白的消除，防止BTK活性并中斷其作為結(jié)合伴侶的功能。2024年8月，BGB-16673被FDA授予快速通道認(rèn)定，用于治療既往接受過至少兩線治療（包括BTK抑制劑和BCL2抑制劑）的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。

05-商業(yè)化前景：百億美元市場的機(jī)遇
PROTAC全球市場規(guī)模預(yù)計以年均50%增速擴(kuò)張，2030年或突破百億美元。其應(yīng)用正從癌癥拓展至自身免疫病、神經(jīng)疾�。ㄈ绨�爾茨海默�。┘安《靖腥绢I(lǐng)域。

這一爆發(fā)式增長背后，是多重驅(qū)動力的共振：

未滿足的臨床需求：全球約70%的疾病相關(guān)蛋白為“不可成藥”靶點，TPD技術(shù)通過降解而非抑制的機(jī)制，覆蓋傳統(tǒng)藥物難以企及的領(lǐng)域，如KRAS突變腫瘤、阿爾茨海默病。

資本狂潮涌入：2022年TPD領(lǐng)域風(fēng)險投資額達(dá)7.07億美元，較2017年增長超2000%；2024年全球藥企合作交易額已超100億美元，諾華、輝瑞、渤健等巨頭紛紛押注PROTAC與分子膠技術(shù)。

臨床驗證突破：PROTAC藥物ARV-471（乳腺癌）和ARV-110（前列腺癌）的II/III期數(shù)據(jù)驗證了降解策略的可行性，而分子膠藥物沙利度胺衍生物年銷售額已超2億美元，為市場注入強(qiáng)心劑。

06-結(jié)語：未來已來，無限可能
PROTAC的二十年歷程，是科學(xué)理想照進(jìn)現(xiàn)實的縮影。從學(xué)術(shù)界的冷門概念，到工業(yè)界的研發(fā)熱潮，再到臨床治療的曙光初現(xiàn)，它證明了“降解致病蛋白”這一策略的可行性。盡管挑戰(zhàn)猶存——如毒性控制、遞送系統(tǒng)優(yōu)化——但隨著技術(shù)迭代與資本投入，PROTAC有望成為繼小分子、抗體藥后的第三大藥物范式。

參考文獻(xiàn)：
1.Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) for targeted protein-egradation and cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020 May 13;13(1):50