在人口老齡化的洶涌浪潮之下，以阿爾茨海默�。ˋD）為代表的認知障礙疾病如一片陰霾，無情地籠罩著無數家庭，帶來沉重負擔與無盡憂慮。隨著研究的不斷深入和技術的突破，這類疾病有望得到有效預防。近日，一項源自重慶的大規(guī)模社區(qū)研究，宛如劃破重重夜幕的璀璨曙光，為認知障礙的防治開辟出全新方向，帶來了希望。

該研究由南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經內科張韻、溫州醫(yī)科大學副校長、加拿大健康科學院院士宋偉宏、重慶醫(yī)科大學李廷玉等團隊合作在國際阿爾茨海默病權威期刊Alzheimer’s & Dementia雜志在線發(fā)表了題為“Identification of circulating risk biomarkers for cognitive decline in a large community-based population in Chongqing China”的研究論文。本研究中使用到的核心檢測技術平臺Simoa HDx以及相應的檢測分析服務由上海生物芯片有限公司提供。

在研究推進過程中，團隊采用了一系列嚴謹科學的方法與前沿先進的技術。在樣本選取環(huán)節(jié)，研究人員運用多階段分層整群抽樣的策略，從重慶6個區(qū)縣，包括城鎮(zhèn)和農村調查點，共納入了26,554名參與者，涵蓋了來自不同背景、年齡和民族的多樣化參與者。通過臨床評估診斷、生活方式調查發(fā)現，年齡、性別、教育程度、職業(yè)、體重指數、糖尿病、高血壓、中風和腦外傷史等均為老年癡呆的風險因素。參與者首先要進行空腹血檢，采集到的血液樣本會經歷一系列嚴格處理流程獲得血清以便后續(xù)對多種關鍵血液生物標志物進行精準檢測。

在血液標志物檢測方面，借助Simoa HDx平臺使用N4PE、p-tau181、p-tau217共3個因子檢測試劑盒對Aβ42、Aβ40、GFAP、NfL、p-tau181和p-tau217等5個蛋白因子進行檢測。幾個因子具體情況如下：

神經絲輕鏈（NfL）主要存在于有髓軸突中，是反映軸突損傷和丟失的重要標志物。當大腦因神經退行性疾病等病變導致軸突受損時，NfL 會釋放到血液中，使其濃度升高。研究發(fā)現，癡呆患者血清中的 NfL 濃度顯著高于正常人；

膠質纖維酸性蛋白（GFAP）是星形膠質細胞的標志性蛋白，當大腦發(fā)生炎癥、損傷等情況時，星形膠質細胞被激活，導致血液中 GFAP 水平上升。在認知障礙疾病，尤其是阿爾茨海默病中，GFAP 水平的變化與神經炎癥和膠質細胞的異常活動密切相關；

淀粉樣 β 蛋白（Aβ42、Aβ40）是阿爾茨海默病發(fā)病機制中的關鍵蛋白，Aβ42 更容易聚集形成淀粉樣斑塊，與阿爾茨海默病的病理進程緊密相關，而 Aβ42 與 Aβ40 的比值在臨床檢測中對早期阿爾茨海默病的診斷具有重要價值；

磷酸化 tau 蛋白（p- tau181、p- tau217）在維持神經元微管穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用。在阿爾茨海默病等神經退行性疾病中，tau 蛋白會發(fā)生異常磷酸化，形成神經元纖維纏結，導致神經元功能受損。p- tau181 和 p- tau217 是tau 蛋白磷酸化的特定位點，其在血液中的水平升高與認知障礙的發(fā)生發(fā)展相關。

在進行血液檢測的同時，研究人員與參與者展開細致面談，全方位收集社會人口學、生活方式、病史等關鍵信息，并安排專業(yè)人員實施全面神經心理測試。通過 Mini - Mental State Examination（MMSE）評估認知功能，依據 Clinical Dementia Rating Scale（CDR）等專業(yè)標準準確診斷癡呆。

不同認知水平（正常認知、MCI和癡呆）的風險因素

在認知障礙風險因素方面，除年齡、教育水平、疾病史等顯著因素外，居住環(huán)境對認知障礙的影響不容忽視。農村居民患 MCI 和癡呆的風險較高，這可能與農村地區(qū)醫(yī)療資源相對匱乏、健康意識不足、生活環(huán)境和社交活動受限等因素有關。職業(yè)方面，從事精神勞動的人群相較于重體力勞動者，患 MCI 的風險更低，這或許得益于精神勞動對大腦認知功能的鍛煉。而在癡呆風險上，從事輕體力勞動的人群高于重體力勞動者，這背后的原因可能涉及勞動強度、工作環(huán)境以及大腦活動程度的差異等，值得進一步深入研究。

按年齡組劃分的參與者中癡呆癥和MCI的患病率

在風險因素與生物標志物的關聯方面，發(fā)現在癡呆患者中，BMI 與 NfL 濃度的正相關關系在不同年齡段存在差異。在 65 歲以上的癡呆患者中，BMI 每增加一個單位，NfL 濃度的上升幅度更為明顯。此外，雖然在整體分析中，部分生物標志物與風險因素的關聯未達到統(tǒng)計學顯著性，但在特定亞組中卻呈現出顯著關聯。例如，在有家族癡呆史的人群中，Aβ42/Aβ40 比值與年齡的相關性更為突出，這表明遺傳因素可能在風險因素與生物標志物的關聯中起到調節(jié)作用。

癡呆患者和正常認知個體的NfL、GFAP、磷酸t(yī)au181和磷酸t(yī)au217蛋白的血清水平

與對照組相比，癡呆患者血清中 NfL （55.16pg/mL vs. 26.13pg/mL） 和 GFAP （235.37pg/mL vs. 152.51pg/mL） 濃度顯著增加。癡呆患者血清磷酸化tau181 （1.81pg/ml vs. 1.64pg/mL） 和磷酸化tau217 （0.23pg/mL vs. 0.15pg/mL） 蛋白水平也有所增加，盡管未達到統(tǒng)計學意義。此外，線性混合效應模型顯示，在癡呆組中，危險因素與基于血液的生物標志物之間存在顯著關聯。在癡呆患者中，NfL 濃度與年齡和 BMI呈正相關。此外，Aβ42/Aβ40 比率和GFAP顯示癡呆患者與年齡呈正相關。

基于血液的生物標志物與癡呆癥和對照組風險因素的估計關聯

這項研究成果具有不可估量的重大意義。一方面，為醫(yī)療工作者提供了更為精準的診斷和治療方向。醫(yī)生能夠依據這些風險因素和生物標志物，為患者量身打造個性化的干預方案，真正實現認知障礙的早發(fā)現、早治療。例如，對于具有多種風險因素的高風險人群，可以定期檢測血液生物標志物，實現早期預警；對于已經確診的患者，根據生物標志物的變化調整治療策略。另一方面，也為普通大眾敲響了健康警鐘。我們可以根據這些研究成果，提前調整生活方式，比如努力提升教育水平、保持健康體重、積極治療基礎疾病、改善居住環(huán)境和增加社交活動等，從而有效降低認知障礙的發(fā)生風險。