2025年3月8日武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王志昊教授在Nature Communications雜志上發(fā)表文章揭示了母性行為通過小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元軸促進(jìn)應(yīng)激抵抗性。

在青春期經(jīng)歷短期4天的社交挫敗應(yīng)激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約一半小鼠小鼠表現(xiàn)出應(yīng)激敏感性（存在嚴(yán)重的社交障礙），糖水消耗率也顯著降低。應(yīng)激敏感性小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)腦區(qū)線粒體膜電位降低，ATP水平也減少。線粒體裂變抑制劑Mdivi1處理后可顯著改善應(yīng)激敏感性小鼠mPFC線粒體形態(tài)和功能障礙，并改善社交障礙和快感缺失癥狀。

分子實(shí)驗(yàn)證實(shí)應(yīng)激敏感性小鼠mPFC腦區(qū)DRP1蛋白及其磷酸化水平均顯著升高，這種升高主要來源于神經(jīng)元。通過病毒特異性敲低mPFC腦區(qū)Dnm1l 表達(dá)后可顯著改善社交障礙和快感缺失癥狀，過表達(dá)mPFC腦區(qū)Dnm1l 蛋白后可引起閾下應(yīng)激模型小鼠（僅經(jīng)歷1天應(yīng)激）線粒體形態(tài)紊亂，社交障礙和快感缺失癥狀。

為進(jìn)一步探究青春期應(yīng)激小鼠DRP1蛋白表達(dá)的具體分子機(jī)制，通過數(shù)據(jù)庫篩選了與Dnm1l mRNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子Gabpa, Ctcf, Rest,  Cebpb，其中 轉(zhuǎn)錄因子Cebpb mRNA和蛋白水平在應(yīng)激敏感性小鼠mPFC腦區(qū)均顯著表達(dá)上調(diào)。通過DNA序列分析發(fā)現(xiàn)Cebpb主要與Dnm1l基因啟動(dòng)子4號(hào)位點(diǎn)（-1369至-1060片段）發(fā)生結(jié)合，發(fā)揮正向轉(zhuǎn)錄作用（促進(jìn)Dnm1l基因表達(dá)）。敲除Cebpb后mPFC腦區(qū)神經(jīng)元DRP1蛋白水平降低，并能改善應(yīng)激敏感性小鼠mPFC腦區(qū)線粒體功能以及社交障礙和快感缺失癥狀。過表達(dá)神經(jīng)元Cebpb可引起閾下應(yīng)激模型小鼠線粒體形態(tài)紊亂，社交障礙和快感缺失癥狀，敲低Dnm1l mRNA可阻斷這種改善作用，表明Cebpb增強(qiáng)DRP1蛋白表達(dá)介導(dǎo)青春期應(yīng)激的敏感性。

圖1：mPFC腦區(qū)DRP1蛋白調(diào)控應(yīng)激敏感性

作為“二次打擊”假說的經(jīng)典行為范式，母嬰分離可介導(dǎo)青春期應(yīng)激的敏感性。已有研究表明胰島素生長因子-1受體（IGF-1R）/mTORC1信號(hào)可激活Cebpb。注射IGF可改善應(yīng)激敏感性小鼠的社交障礙和快感缺失。分子實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)每次10分鐘，每天2次，連續(xù)3周的母嬰分離（10X2 MS)可增加mPFC腦區(qū)Cebpb蛋白表達(dá)，增加胰島素生長因子-1（IGF-1）水平，降低DRP1蛋白表達(dá)，而每次180分鐘，每天1次，連續(xù)3周的母嬰分離（180X1 MS)降低mPFC腦區(qū)Cebpb蛋白表達(dá)，增加DRP1蛋白表達(dá)。

有意思的是，10X2 MS可顯著增加產(chǎn)后母鼠對幼崽的照顧行為（舔舐、筑巢行為），而180X1 MS減少母鼠對幼崽的照顧行為。與非哺乳期母鼠接觸相比，哺乳期母鼠對180X1 MS的幼崽照顧行為顯著增多，這些幼崽mPFC腦區(qū)IGF-1水平升高，在青春期經(jīng)歷應(yīng)激后表現(xiàn)出抵抗性，拮抗IGF-1可阻斷這種作用。
 

圖2：母性行為促進(jìn)應(yīng)激抵抗性

原位雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷照顧行為的幼崽小膠質(zhì)細(xì)胞上IGF-1 mRNA表達(dá)顯著增多，而神經(jīng)元上IGF-1 mRNA表達(dá)并不出現(xiàn)類似變化。然而在化學(xué)抑制母鼠內(nèi)側(cè)視前區(qū)神經(jīng)元活性后可阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞上IGF-1 mRNA表達(dá)增多，表明母親照顧行為可促進(jìn)幼崽mPFC腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞合成IGF-1。通過藥理學(xué)手段清除小膠質(zhì)細(xì)胞后可阻斷母鼠對幼崽的照顧行為發(fā)揮的抗抑郁作用。通過基因工具小鼠特異性敲低小膠質(zhì)細(xì)胞IGF-1 表達(dá)也可阻斷照顧行為發(fā)揮的抗抑郁作用，過表達(dá)神經(jīng)元Cebpb可顯著改善青春期應(yīng)激小鼠的抑郁樣行為，表明小膠質(zhì)細(xì)胞來源IGF-1抑制神經(jīng)元Cebpb促進(jìn)青春期小鼠應(yīng)激抵抗性。

圖3：小膠質(zhì)細(xì)胞來源IGF-1促進(jìn)青春期小鼠應(yīng)激抵抗性

本文發(fā)現(xiàn)應(yīng)激可增加接受較少的照顧行為的青春期小鼠mPFC腦區(qū)神經(jīng)元Cebpb表達(dá)增多，上調(diào)DRP1蛋白引起線粒體功能紊亂，引起應(yīng)激敏感性；應(yīng)激促進(jìn)接受較多的照顧行為的青春期小鼠mPFC腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IGF-1，抑制神經(jīng)元Cebpb，下調(diào)DRP1蛋白，引起應(yīng)激抵抗性。

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)

文獻(xiàn)參考：Chen, H., Xu, R., Wang, J. et al. Maternal behavior promotes resilience to adolescent stress in mice through a microglia-neuron axis. Nat Commun 16, 2333 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57810-w

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