2025年3月19日圣路易斯華盛頓大學Marco Pignatelli團隊在Neuron雜志上發(fā)表文章氯胺酮通過增強NAc腦區(qū)D1-MSNs神經元興奮性輸入突觸傳遞功能發(fā)揮快速抗抑郁作用。

1、氯胺酮增強NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR依賴的興奮性突觸傳遞功能
慢性注射皮質酮（3周）小鼠出現(xiàn)糖水消耗降低、社交障礙等抑郁樣行為障礙，也引起獎賞動機行為減弱，在腹腔注射氯胺酮后可顯著改善抑郁樣行為和獎賞動機障礙。電生理實驗發(fā)現(xiàn)慢性注射皮質酮引起NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR依賴的自發(fā)性興奮性突觸后電流減弱，但D2-MSNs并不表現(xiàn)出類似的電生理變化。注射氯胺酮后可逆轉皮質酮引起D1-MSNs 自發(fā)性興奮性突觸后電流減弱的效應。然而，氯胺酮并不影響慢性注射皮質酮小鼠D1-MSNs和D2-MSNs NMDAR依賴的自發(fā)性興奮性突觸后電流變化。
 

圖1、氯胺酮增強NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR依賴的興奮性突觸傳遞功能

2、氯胺酮通過增強D1-MSNs AMPAR依賴的突觸傳遞功能發(fā)揮抗抑郁作用
研究人員通過DART藥物遞送技術特異性實現(xiàn)抑制NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR后可顯著阻斷氯胺酮的抗抑郁作用，但抑制NAc腦區(qū)D2-MSNs AMPAR后并不能阻斷氯胺酮的抗抑郁作用。Rac1是一種小的鳥苷三磷酸酶（gtpase），可增強AMPAR的表達和功能。進一步利用病毒載體工具結合光激活可特異性增強NAc腦區(qū)D1-MSNs AMPAR依賴的突觸可塑性，可顯著改善慢性注射皮質酮誘發(fā)的抑郁樣行為，這些結果表明氯胺酮通過增強D1-MSNs AMPAR依賴的突觸傳遞功能發(fā)揮抗抑郁作用。

圖2、氯胺酮通過增強D1-MSNs AMPAR依賴的突觸傳遞功能發(fā)揮抗抑郁作用

3、氯胺酮通過NAc腦區(qū)不同的興奮性輸入發(fā)揮抗抑郁作用
NAc腦區(qū)D1-MSNs 主要接受前額葉皮層、基底外側杏仁核、腹側海馬、丘腦室旁核和腹側被蓋區(qū)的興奮性輸入。電生理實驗發(fā)現(xiàn)接受皮質酮注射后小鼠前額葉皮層以及腹側海馬投射到NAc腦區(qū)D1-MSNs 的興奮性突觸傳遞功能減弱，氯胺酮可阻斷這種減弱。另一方面，皮質酮注射并不影響基底外側杏仁核、丘腦室旁核和腹側被蓋區(qū)投射到NAc腦區(qū)D1-MSNs 的興奮性突觸傳遞功能，表明氯胺酮可能通過不同的興奮性輸入發(fā)揮抗抑郁作用。

氯胺酮可改善慢性皮質酮引起的社交障礙、快感缺失障礙以及獎賞動機行為障礙，但在通過化學遺傳學技術慢性抑制前額葉皮層-NAc或腹側海馬-NAc后均可阻斷氯胺酮上述抗抑郁作用。

 
圖3、氯胺酮通過NAc腦區(qū)不同的興奮性輸入發(fā)揮抗抑郁作用

4、總結
本文通過多種技術證實氯胺酮通過增強NAc腦區(qū)D1-MSNs神經元興奮性輸入突觸傳遞功能發(fā)揮快速抗抑郁作用，并進一步發(fā)現(xiàn)這種興奮性輸入具有特異性（前額葉皮層和腹側海馬）。

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習

文獻參考：Lucantonio F, Roeglin J, Li S, Lu J, Shi A, Czerpaniak K, Fiocchi FR, Bontempi L, Shields BC, Zarate CA Jr, Tadross MR, Pignatelli M. Ketamine rescues anhedonia by cell-type- and input-specific adaptations in the nucleus accumbens. Neuron. 2025 Mar 18:S0896-6273(25)00139-4. doi: 10.1016/j.neuron.2025.02.021. Epub ahead of print. PMID: 40112815.

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