合成生物學(xué)之底盤細(xì)胞改造對(duì)產(chǎn)品開發(fā)的促進(jìn)作用及優(yōu)勢(shì)
近年來，合成生物學(xué)正以前所未有的速度改變著生物制造領(lǐng)域。作為生命科學(xué)與工程技術(shù)交叉的前沿學(xué)科，它通過對(duì)生物系統(tǒng)的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)和優(yōu)化，使微生物、植物細(xì)胞和動(dòng)物細(xì)胞能夠高效合成目標(biāo)化合物，涵蓋醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、化學(xué)、能源、食品等多個(gè)領(lǐng)域。
合成生物學(xué)應(yīng)用方向
合成生物學(xué)如何賦能生物制造？
合成生物學(xué)將生物制造從“自然發(fā)現(xiàn)”推向“按需設(shè)計(jì)”。科學(xué)家們通過合成生物學(xué)“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)（D-B-T-L）”循環(huán)不斷優(yōu)化底盤細(xì)胞，使其成為高效的“生物工廠”，生產(chǎn)諸如醫(yī)藥蛋白、工業(yè)酶、食品添加劑、生物材料等各類產(chǎn)品。DNA測(cè)序、合成、編輯技術(shù)的巨大進(jìn)步推動(dòng)了“設(shè)計(jì)”和“構(gòu)建”階段的發(fā)展，加速了合成生物學(xué)生物平臺(tái)的建立和可研產(chǎn)品的推出，后道的發(fā)酵純化環(huán)節(jié)也經(jīng)歷了歷次更迭，向著高產(chǎn)、高純且品質(zhì)穩(wěn)定的方向發(fā)展。
合成生物學(xué)產(chǎn)品開發(fā)路線
然而，在實(shí)驗(yàn)室成功的技術(shù)并不總能順利轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，這一過程往往面臨諸多挑戰(zhàn)。如何提高生產(chǎn)效率、降低制造成本、提升產(chǎn)品質(zhì)量，成為全球合成生物學(xué)企業(yè)競(jìng)相突破的關(guān)鍵。
生物制造產(chǎn)業(yè)化落地面臨的挑戰(zhàn)？
生物制造以底盤菌種為“芯片”，通過菌種設(shè)計(jì)構(gòu)建、細(xì)胞規(guī)�；囵B(yǎng)、產(chǎn)物分離提取等過程，生產(chǎn)各種生物產(chǎn)品。盡管合成生物學(xué)具備巨大的應(yīng)用潛力，但要真正實(shí)現(xiàn)工程菌株的構(gòu)建及大規(guī)模商業(yè)化，還需克服以下關(guān)鍵難題：
底盤細(xì)胞優(yōu)化如何促進(jìn)產(chǎn)品開發(fā)？
通過基因編輯、基因工程和代謝工程手段，科學(xué)家們可以優(yōu)化微生物底盤菌種，使其具備高效合成、穩(wěn)定表達(dá)、耐受復(fù)雜環(huán)境等特性，從而實(shí)現(xiàn)更高效的生物制造。
》增強(qiáng)蛋白表達(dá)能力：通過改造啟動(dòng)子、優(yōu)化密碼子使用、增加目的基因拷貝數(shù)，提高目標(biāo)蛋白的表達(dá)水平，確保高產(chǎn)量。
》減少蛋白降解：敲除或抑制底盤菌種內(nèi)源性蛋白酶基因，減少對(duì)目標(biāo)蛋白的降解，提高目標(biāo)蛋白的穩(wěn)定性和純度。
》優(yōu)化代謝通路：調(diào)整碳代謝、氮代謝及其他輔助代謝路徑，使細(xì)胞能量和前體物質(zhì)更加集中用于目標(biāo)蛋白合成，提高代謝效率。
》提升菌株耐受性：增強(qiáng)菌株對(duì)高密度培養(yǎng)條件的適應(yīng)能力，提高其對(duì)外源蛋白表達(dá)負(fù)擔(dān)的耐受性，延長細(xì)胞生長期。
》提高發(fā)酵效率：優(yōu)化培養(yǎng)基配方，調(diào)控關(guān)鍵代謝酶的活性，縮短發(fā)酵周期，降低生產(chǎn)成本，使產(chǎn)業(yè)化更具經(jīng)濟(jì)可行性。
合成生物學(xué)產(chǎn)品開發(fā)
在開發(fā)過程中，經(jīng)歷了從菌株構(gòu)建、基因編輯、菌株篩選、發(fā)酵工藝優(yōu)化等多個(gè)關(guān)鍵階段。利用高效的基因編輯手段，敲除底盤菌株（畢赤酵母）內(nèi)源蛋白酶基因并實(shí)現(xiàn)目的基因的高拷貝整合，顯著提高了重組蛋白的產(chǎn)量，并降低了目標(biāo)蛋白的降解風(fēng)險(xiǎn)。
在眾多底盤菌種中，畢赤酵母（Pichia pastoris）因其獨(dú)特的生物學(xué)特性，成為生物制造領(lǐng)域極具潛力的表達(dá)系統(tǒng)。畢赤酵母屬于真核生物，其蛋白質(zhì)翻譯后修飾和折疊機(jī)制與哺乳動(dòng)物細(xì)胞相似，有助于表達(dá)出具有生物活性的重組膠原蛋白。此外，重組膠原蛋白在畢赤酵母中的表達(dá)可通過共表達(dá)脯氨酸-羥化酶，使其羥基化程度更接近天然膠原蛋白，從而提高其生物活性。隨著發(fā)酵工藝的不斷優(yōu)化，重組膠原蛋白的產(chǎn)量顯著提高，具備工業(yè)化生產(chǎn)前景。
Reference：
陳國強(qiáng),吳赴清,鄭爽,丁軍,盛君婷.我國生物制造底盤菌種現(xiàn)狀、問題及對(duì)策[J].中國科學(xué)院院刊,2025,40(1):2-13.
CHEN Guo-Qiang,WU Fuqing,ZHENG Shuang,DING Jun,SHENG Junting.Current status and applications of microbial chassis strains for Chinese biomanufacturing industry[J].Bulletin of Chinese Academy of Sciences,2025,40(1):2-13.
Xiaolei Guo, Yuan Ma, Hang Wang, Hongping Yin, Xinli Shi, Yiqin Chen, Guobiao Gao, Lei Sun, Jiadao Wang*, Yunbing Wang*, Daidi Fan*, Status and developmental trends in recombinant collagen preparation technology, Regenerative Biomaterials, Volume 11, 2024, rbad106, https://doi.org/10.1093/rb/rbad106
Yan J, Yin S, Chen Y, et al. Expression, optimization and biological activity analysis of recombinant type III collagen in Komagataella phaffii[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2024: 138243.
合成生物學(xué)應(yīng)用方向
合成生物學(xué)如何賦能生物制造？
合成生物學(xué)將生物制造從“自然發(fā)現(xiàn)”推向“按需設(shè)計(jì)”。科學(xué)家們通過合成生物學(xué)“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)（D-B-T-L）”循環(huán)不斷優(yōu)化底盤細(xì)胞，使其成為高效的“生物工廠”，生產(chǎn)諸如醫(yī)藥蛋白、工業(yè)酶、食品添加劑、生物材料等各類產(chǎn)品。DNA測(cè)序、合成、編輯技術(shù)的巨大進(jìn)步推動(dòng)了“設(shè)計(jì)”和“構(gòu)建”階段的發(fā)展，加速了合成生物學(xué)生物平臺(tái)的建立和可研產(chǎn)品的推出，后道的發(fā)酵純化環(huán)節(jié)也經(jīng)歷了歷次更迭，向著高產(chǎn)、高純且品質(zhì)穩(wěn)定的方向發(fā)展。
合成生物學(xué)產(chǎn)品開發(fā)路線
然而，在實(shí)驗(yàn)室成功的技術(shù)并不總能順利轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，這一過程往往面臨諸多挑戰(zhàn)。如何提高生產(chǎn)效率、降低制造成本、提升產(chǎn)品質(zhì)量，成為全球合成生物學(xué)企業(yè)競(jìng)相突破的關(guān)鍵。
生物制造產(chǎn)業(yè)化落地面臨的挑戰(zhàn)？
生物制造以底盤菌種為“芯片”，通過菌種設(shè)計(jì)構(gòu)建、細(xì)胞規(guī)�；囵B(yǎng)、產(chǎn)物分離提取等過程，生產(chǎn)各種生物產(chǎn)品。盡管合成生物學(xué)具備巨大的應(yīng)用潛力，但要真正實(shí)現(xiàn)工程菌株的構(gòu)建及大規(guī)模商業(yè)化，還需克服以下關(guān)鍵難題：
- 底盤菌種性能受限：傳統(tǒng)表達(dá)系統(tǒng)（如大腸桿菌、酵母）在外源蛋白表達(dá)、代謝負(fù)擔(dān)、耐受性等方面存在諸多不足，導(dǎo)致蛋白降解、產(chǎn)量低、表達(dá)不穩(wěn)定。
- 代謝工程優(yōu)化難度大：代謝通路的構(gòu)建涉及多個(gè)基因元件，需要精準(zhǔn)調(diào)控代謝流量，避免副產(chǎn)物積累，影響目標(biāo)化合物的合成效率。
- 規(guī)�；a(chǎn)挑戰(zhàn)：實(shí)驗(yàn)室階段的菌株往往難以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)環(huán)境，放大生產(chǎn)可能導(dǎo)致生長停滯、產(chǎn)量下降、發(fā)酵成本增加。
- 市場(chǎng)準(zhǔn)入和法規(guī)限制：醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域的生物產(chǎn)品需經(jīng)過嚴(yán)格的安全性、有效性評(píng)估，認(rèn)證流程長，增加了市場(chǎng)準(zhǔn)入的難度。
底盤細(xì)胞優(yōu)化如何促進(jìn)產(chǎn)品開發(fā)？
通過基因編輯、基因工程和代謝工程手段，科學(xué)家們可以優(yōu)化微生物底盤菌種，使其具備高效合成、穩(wěn)定表達(dá)、耐受復(fù)雜環(huán)境等特性，從而實(shí)現(xiàn)更高效的生物制造。
》增強(qiáng)蛋白表達(dá)能力：通過改造啟動(dòng)子、優(yōu)化密碼子使用、增加目的基因拷貝數(shù)，提高目標(biāo)蛋白的表達(dá)水平，確保高產(chǎn)量。
》減少蛋白降解：敲除或抑制底盤菌種內(nèi)源性蛋白酶基因，減少對(duì)目標(biāo)蛋白的降解，提高目標(biāo)蛋白的穩(wěn)定性和純度。
》優(yōu)化代謝通路：調(diào)整碳代謝、氮代謝及其他輔助代謝路徑，使細(xì)胞能量和前體物質(zhì)更加集中用于目標(biāo)蛋白合成，提高代謝效率。
》提升菌株耐受性：增強(qiáng)菌株對(duì)高密度培養(yǎng)條件的適應(yīng)能力，提高其對(duì)外源蛋白表達(dá)負(fù)擔(dān)的耐受性，延長細(xì)胞生長期。
》提高發(fā)酵效率：優(yōu)化培養(yǎng)基配方，調(diào)控關(guān)鍵代謝酶的活性，縮短發(fā)酵周期，降低生產(chǎn)成本，使產(chǎn)業(yè)化更具經(jīng)濟(jì)可行性。
合成生物學(xué)產(chǎn)品開發(fā)
- 重組人源化III型膠原蛋白表達(dá)酵母菌株（SynKpⅡ-hCol Ⅲ）
- 重組人源化I型膠原蛋白表達(dá)酵母菌株（SynKpⅡ-hColⅠ）
- 重組人源纖連蛋白表達(dá)酵母菌株（SynKpⅡ-hFN）
- 重組人血清白蛋白表達(dá)酵母菌株（SynKpⅡ-hHSA）
在開發(fā)過程中，經(jīng)歷了從菌株構(gòu)建、基因編輯、菌株篩選、發(fā)酵工藝優(yōu)化等多個(gè)關(guān)鍵階段。利用高效的基因編輯手段，敲除底盤菌株（畢赤酵母）內(nèi)源蛋白酶基因并實(shí)現(xiàn)目的基因的高拷貝整合，顯著提高了重組蛋白的產(chǎn)量，并降低了目標(biāo)蛋白的降解風(fēng)險(xiǎn)。
在眾多底盤菌種中，畢赤酵母（Pichia pastoris）因其獨(dú)特的生物學(xué)特性，成為生物制造領(lǐng)域極具潛力的表達(dá)系統(tǒng)。畢赤酵母屬于真核生物，其蛋白質(zhì)翻譯后修飾和折疊機(jī)制與哺乳動(dòng)物細(xì)胞相似，有助于表達(dá)出具有生物活性的重組膠原蛋白。此外，重組膠原蛋白在畢赤酵母中的表達(dá)可通過共表達(dá)脯氨酸-羥化酶，使其羥基化程度更接近天然膠原蛋白，從而提高其生物活性。隨著發(fā)酵工藝的不斷優(yōu)化，重組膠原蛋白的產(chǎn)量顯著提高，具備工業(yè)化生產(chǎn)前景。
Reference：
陳國強(qiáng),吳赴清,鄭爽,丁軍,盛君婷.我國生物制造底盤菌種現(xiàn)狀、問題及對(duì)策[J].中國科學(xué)院院刊,2025,40(1):2-13.
CHEN Guo-Qiang,WU Fuqing,ZHENG Shuang,DING Jun,SHENG Junting.Current status and applications of microbial chassis strains for Chinese biomanufacturing industry[J].Bulletin of Chinese Academy of Sciences,2025,40(1):2-13.
Xiaolei Guo, Yuan Ma, Hang Wang, Hongping Yin, Xinli Shi, Yiqin Chen, Guobiao Gao, Lei Sun, Jiadao Wang*, Yunbing Wang*, Daidi Fan*, Status and developmental trends in recombinant collagen preparation technology, Regenerative Biomaterials, Volume 11, 2024, rbad106, https://doi.org/10.1093/rb/rbad106
Yan J, Yin S, Chen Y, et al. Expression, optimization and biological activity analysis of recombinant type III collagen in Komagataella phaffii[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2024: 138243.
- 合成生物學(xué)之底盤細(xì)胞改造對(duì)產(chǎn)品開發(fā)的促進(jìn)作用及優(yōu)勢(shì)
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