2024年10月30日西奈山伊坎醫(yī)學院Cameron S. McAlpine研究團隊在Nature雜志上發(fā)表文章揭示缺血性心臟損傷通過促進單核細胞浸潤入腦引起睡眠紊亂，睡眠缺失可通過促進心臟免疫細胞異常聚集加重心臟炎癥反應。
 

1、MI損傷后小膠質細胞將單核細胞募集到大腦引起睡眠紊亂
健康雌性小鼠表現(xiàn)出規(guī)律性慢波睡眠活動（SWS，70%出現(xiàn)在日間非活躍期，20%出現(xiàn)在夜間活躍期），動脈粥樣硬化模型小鼠具有更多的SWS，出現(xiàn)睡眠紊亂。MI模型小鼠在損傷后第一天出現(xiàn)不規(guī)律的的SWS，并可持續(xù)1周，并出現(xiàn)睡眠增多的活性降低、體溫下降等癥狀，表明心血管疾病損傷可引起睡眠紊亂。

單細胞測序實驗發(fā)現(xiàn)MI模型小鼠大腦小膠質細胞激活（Trem2, Apoe, Itgax, Spp1 和Il3ra）和趨化因子信號基因（Ccl2, Ccl5, Ccl8, Ccl3, Ccl4, Cxcl2, Cxcl12）表達顯著增多，但非小膠質細胞的巨噬細胞并不存在這種轉錄組學變化。MI模型小鼠血液和腦脊液中IL-3Rα、IL-3, IL-6 和 CCL2水平升高。

流式細胞實驗發(fā)現(xiàn)MI模型小鼠大腦單核細胞數(shù)量增多，并可持續(xù)存在3天，中性粒細胞、T細胞、小膠質細胞數(shù)量并沒有發(fā)生變化。譜系細胞追蹤實驗和成像實驗發(fā)現(xiàn)MI模型損傷后單核細胞從外周募集到大腦中，主要出現(xiàn)在第三腦室的ChP和丘腦區(qū)域。敲除小膠質細胞IL-3Rα（調控趨化因子的關鍵分子）可阻斷MI模型損傷引起CCL2水平升高、單核細胞浸潤大腦中，表明MI損傷后小膠質細胞將外周單核細胞募集到第三腦室的ChP和丘腦。
 

圖1、 MI損傷后引起睡眠紊亂
 

2、單核細胞TNF信號介導MI損傷后睡眠增加
MI模型小鼠第三腦室和丘腦CCL2的受體CCR2表達增加，CCR2拮抗劑可減少MI模型損傷后單核細胞浸潤大腦，并能改善心血管病變引起睡眠障礙，敲除CCR2也能發(fā)揮類似的作用。此外，將MI模型損傷后單核細胞注射到正常小鼠腦脊液中，增加SWS，并引起睡眠障礙，表明MI損傷后單核細胞募集到大腦后引起睡眠紊亂。

研究人員進一步通過單細胞測序實驗發(fā)現(xiàn)MI損傷后單核細胞差異性富集表達基因主要與TNF信號相關。流式細胞實驗也進一步證實MI損傷后大腦單核細胞TNF產生增多，但外周血液中TNF并沒有變化。MI模型小鼠腦脊液注射抗TNF抗體后盡管沒有改變浸潤到大腦單核細胞的數(shù)量，但可顯著改善睡眠障礙。TNF敲除小鼠在接受MI模型小鼠來源的單核細胞后并不增加睡眠。

靠近ChP的丘腦視后核（thalamic lateral posterior nucleus，LPN）神經(jīng)元富集表達TNF受體TNFR1 。Tnfrsf1a敲除小鼠在經(jīng)歷MI損傷后并沒有出現(xiàn)睡眠增加。特異性敲除LPN神經(jīng)元Tnfrsf1a后可明顯改善MI引起的睡眠障礙。
 

圖2、單核細胞TNF信號介導MI損傷后睡眠增加

3、正常睡眠減少MI損傷后心臟炎癥反應
與MI損傷經(jīng)歷自由睡眠的小鼠相比，MI損傷經(jīng)歷睡眠碎片化小鼠的死亡率顯著增加，心臟梗塞區(qū)域單核細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、成纖維細胞數(shù)量增多，其中巨噬細胞、成纖維細胞數(shù)量增加可持續(xù)7天。單細胞測序發(fā)現(xiàn)睡眠碎片化后的MI模型小鼠心臟梗塞區(qū)域巨噬細胞差異性富集表達基因主要與趨化因子信號相關，并富集表達腎上腺素β2受體（ ADRB2)。

睡眠碎片化后的MI模型小鼠血漿中皮質酮水平并沒有變化，但心臟區(qū)域多巴胺β羥化酶(dopamine-β-hydroxylase,DβH，合成去甲腎上腺素的關鍵酶)表達升高。敲除ADRB2或藥理性阻斷ADRB2可顯著減少睡眠碎片化后的MI模型小鼠心臟單核細胞的聚集，改善心臟射血功能。
 

圖3、睡眠缺失加重MI損傷后心臟炎癥反應

總結
本文發(fā)現(xiàn)缺血性心臟損傷后促進小膠質細胞將外周單核細胞募集到第三腦室的ChP和丘腦，促進TNF的合成，增加睡眠，引起睡眠紊亂；睡眠缺失后可促進心臟免疫細胞異常聚集增加心臟炎癥反應。
 

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