來源：抗體圈

摘要：抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）為婦科惡性腫瘤的治療帶來了新的希望。本文詳細(xì)介紹了 ADCs 的作用機(jī)制、在多種婦科癌癥中的臨床應(yīng)用，包括已獲 FDA 批準(zhǔn)的藥物（如 Mirvetuximab soravtansine、Tisotumab vedotin、Trastuzumab deruxtecan）以及正在研究的 Trop-2 ADCs 等其他 ADCs。同時(shí)，探討了 ADCs 的毒性特點(diǎn)、耐藥問題、成本效益，并指出通過生物標(biāo)志物選擇患者和合理安排治療順序，對(duì)優(yōu)化 ADCs 治療效果至關(guān)重要 。

一、ADCs：婦科癌癥治療的新希望
在婦科癌癥治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)的化療和免疫治療雖然取得了一定進(jìn)展，但仍面臨腫瘤異質(zhì)性、耐藥和不良反應(yīng)等挑戰(zhàn)�？贵w藥物偶聯(lián)物（ADCs）作為一種新型藥物，由單克隆抗體、細(xì)胞毒性有效載荷和連接子組成，能夠精準(zhǔn)地將細(xì)胞毒性藥物輸送到腫瘤細(xì)胞，提高治療效果，同時(shí)減少對(duì)正常組織的損傷，為患者帶來了新的希望 。然而，ADCs 在應(yīng)用中也存在一些問題，比如腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致療效差異、耐藥性的產(chǎn)生、獨(dú)特的毒性反應(yīng)以及高昂的生產(chǎn)成本等。因此，了解 ADCs 的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用效果、毒性特點(diǎn)以及如何克服這些問題，對(duì)提高婦科癌癥的治療水平至關(guān)重要 。

二、ADCs 的作用機(jī)制與特點(diǎn)
作用機(jī)制：ADCs 的單克隆抗體部分能夠特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)，連接子會(huì)在特定條件下斷裂，釋放出細(xì)胞毒性有效載荷，這些有效載荷能夠干擾腫瘤細(xì)胞的 DNA 復(fù)制、微管形成等關(guān)鍵過程，從而殺死腫瘤細(xì)胞（展示 ADCs 作用機(jī)制的圖 1，更直觀地呈現(xiàn)這一過程 ）。此外，一些有效載荷還能產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，殺死周圍未表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞。

毒性機(jī)制與耐藥性：盡管 ADCs 能減少對(duì)健康細(xì)胞的藥物暴露，但仍會(huì)產(chǎn)生一些毒性反應(yīng)。一方面，它可能導(dǎo)致與傳統(tǒng)化療相似的毒性，如神經(jīng)病變；另一方面，還會(huì)出現(xiàn)一些獨(dú)特的副作用，像出血、口腔炎、眼部毒性和間質(zhì)性肺病等 。ADCs 的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞可能對(duì)其各個(gè)組成部分產(chǎn)生耐藥，包括抗原表達(dá)缺失、藥物運(yùn)輸障礙、溶酶體功能異常以及對(duì)有效載荷的耐藥等 。

成本效益：ADCs 的研發(fā)和生產(chǎn)過程復(fù)雜，導(dǎo)致其成本較高。與傳統(tǒng)治療方法相比，ADCs 的治療費(fèi)用昂貴，這限制了其在一些資源有限地區(qū)的可及性。例如，使用 Mirvetuximab soravtansine 治療鉑耐藥卵巢癌的每月費(fèi)用遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的紫杉醇和貝伐單抗聯(lián)合治療（關(guān)于 ADCs 與常用系統(tǒng)性治療費(fèi)用比較的表格 1，讓讀者更清晰地了解成本差異 ）。

三、FDA 批準(zhǔn)的 ADCs 在婦科癌癥中的應(yīng)用
1.鉑耐藥卵巢癌的新選擇 ——Mirvetuximab soravtansine：Mirvetuximab soravtansine（MIRV）主要針對(duì)葉酸受體 α（FRα）陽性的腫瘤細(xì)胞。在鉑耐藥的卵巢癌治療中，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示出其良好的療效。例如，在 FORWARD-1 試驗(yàn)中，雖然整體無進(jìn)展生存期（PFS）未顯著改善，但客觀緩解率（ORR）有所提高，且在高 FOLR1 表達(dá)的亞組中總生存期（OS）有優(yōu)勢(shì) 。在 SORAYA 試驗(yàn)和 MIRASOL 試驗(yàn)中，MIRV 也表現(xiàn)出了一定的療效，基于這些結(jié)果，MIRV 獲得了 FDA 的加速批準(zhǔn)和完全批準(zhǔn)。MIRV 的常見副作用包括胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變和眼部毒性等，不過通過一些緩解策略，如眼部檢查和使用眼藥水等，可以減輕這些不良反應(yīng)（關(guān)于 MIRV 眼部緩解策略的表格 2，展示具體的應(yīng)對(duì)措施 ）。

2.宮頸癌治療的新突破 ——Tisotumab vedotin：Tisotumab vedotin（TV）以組織因子（TF）為靶點(diǎn)，在宮頸癌治療中展現(xiàn)出了潛力。innovaTV-204 試驗(yàn)表明，TV 作為二線或三線單藥治療，能為復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者帶來一定的緩解率 。后續(xù)的 InnovaTV-205 試驗(yàn)和 InnovaTV-301 試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了其聯(lián)合治療的有效性，TV 聯(lián)合其他藥物（如卡鉑、帕博利珠單抗、貝伐單抗）可提高緩解率，延長患者生存期。TV 的毒性反應(yīng)包括眼部毒性、出血事件和周圍神經(jīng)病變等。眼部毒性較為常見，通過類似 MIRV 的眼部護(hù)理方案可進(jìn)行緩解（文中關(guān)于 TV 和 MIRV 眼部緩解策略的表格 2 ）；出血事件與 TF 干擾凝血級(jí)聯(lián)有關(guān)，嚴(yán)重出血時(shí)需停藥；周圍神經(jīng)病變則與藥物有效載荷抑制微管的特性有關(guān)。基于這些試驗(yàn)結(jié)果，TV 獲得了 FDA 的完全批準(zhǔn)，成為宮頸癌二線治療的重要選擇 。

3.HER2 陽性惡性腫瘤的有效藥物 ——Trastuzumab deruxtecan：Trastuzumab deruxtecan（T-Dxd）靶向人表皮生長因子 2（HER2），HER2 在多種婦科癌癥（如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌等）中存在不同程度的表達(dá) 。DESTINY-PanTumor02 試驗(yàn)顯示，T-Dxd 對(duì) HER2 陽性的晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者有較好的療效，在不同婦科癌癥亞組中也有顯著的緩解率。不過，T-Dxd 也有一些副作用，最值得關(guān)注的是間質(zhì)性肺�。↖LD）和肺炎，此外還包括貧血、疲勞、惡心嘔吐等。治療前需要進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查、肺功能測(cè)試等篩查，治療過程中若出現(xiàn) ILD，需根據(jù)嚴(yán)重程度調(diào)整劑量或停藥（關(guān)于 T-Dxd 的 ILD 評(píng)估 / 管理的表格 3，詳細(xì)展示應(yīng)對(duì)流程 ）。基于試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn) T-Dxd 用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性實(shí)體瘤患者，但目前標(biāo)簽限制為 IHC3 + 患者 。

四、新興的 Trop-2 ADCs 在婦科癌癥中的研究
Trop-2 ADCs 概述：Trophoblast cell surface antigen - 2（Trop-2）是一種在多種婦科惡性腫瘤中高表達(dá)的跨膜糖蛋白，成為了 ADC 治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。目前針對(duì) Trop-2 的 ADCs 在多種婦科癌癥的治療研究中展現(xiàn)出了一定的前景，但由于 Trop-2 在正常上皮組織也有表達(dá)，使用這類 ADCs 可能會(huì)導(dǎo)致粘膜炎和口腔炎等副作用（關(guān)于 Trop-2 ADCs 導(dǎo)致粘膜炎和口腔炎的處理建議表格 4，展示應(yīng)對(duì)策略 ）。

在不同婦科癌癥中的應(yīng)用及進(jìn)展

• 子宮內(nèi)膜癌：Trop-2 在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)。Sacituzumab govitecan（SG）、Sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）和 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）等針對(duì) Trop-2 的 ADCs 在子宮內(nèi)膜癌的治療研究中均有開展。例如，SG 在相關(guān)試驗(yàn)中顯示出一定的緩解率，目前還有多項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，旨在比較這些 ADCs 與傳統(tǒng)治療方案的療效 。
• 宮頸癌：Trop-2 在宮頸癌中也有較高表達(dá)。在相關(guān)臨床試驗(yàn)中，Sac-TMT 聯(lián)合帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)宮頸癌展現(xiàn)出了較好的臨床活性，目前也有隨機(jī) 3 期試驗(yàn)正在開展，對(duì)比 Sac-TMT 與醫(yī)生選擇的治療方案（如培美曲塞、Tisotumab vedotin 等）的療效 。
• 卵巢癌：Trop-2 在卵巢癌中同樣廣泛表達(dá)。Dato-DXd 在卵巢癌的 2 期臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)鉑敏感和鉑耐藥卵巢癌患者的緩解率，為卵巢癌的治療提供了新的選擇方向 。

五、其他 ADCs 的研究現(xiàn)狀
除了上述藥物，還有一些 ADCs 也在婦科癌癥治療領(lǐng)域進(jìn)行研究。比如，IBI354 針對(duì) HER2 受體，在局部晚期 / 不可切除或轉(zhuǎn)移性婦科實(shí)體瘤的 1 期研究中顯示出一定的療效和可接受的安全性 ；Rinatabart sesutecan（Rina-S）靶向 FRα，在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的 1/2 期研究中也取得了不錯(cuò)的結(jié)果；Raludotatug deruxtecan（R-DXd）以 Cadherin 6（CDH6）為靶點(diǎn)，在卵巢癌的 1 期研究中展現(xiàn)出了較好的緩解率，目前還有全球 2/3 期試驗(yàn)正在進(jìn)行，進(jìn)一步評(píng)估其療效和安全性 。

六、總結(jié)與展望
ADCs 為婦科癌癥治療帶來了新的方向和希望，已獲批的藥物在臨床實(shí)踐中取得了一定的成效，新興的 ADCs 也展現(xiàn)出了潛在的治療價(jià)值。然而，ADCs 在臨床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)，如獨(dú)特的毒性反應(yīng)、高昂的成本以及耐藥性等問題。未來，需要進(jìn)一步探索有效的生物標(biāo)志物，以更精準(zhǔn)地篩選適合接受 ADCs 治療的患者，提高治療效果并減少不良反應(yīng) 。同時(shí)，合理安排 ADCs 與其他治療方法的順序，以及優(yōu)化 ADCs 的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)工藝，降低成本，將有助于推動(dòng) ADCs 在婦科癌癥治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，為更多患者帶來生存獲益 。